癌癥晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移，治療手段有限？細(xì)胞治療或?yàn)榘┌Y患者的新選擇

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，癌癥的治療手段越來越多，大部分患者的生存期得到延長。但是，面對(duì)癌癥晚期患者，尤其是出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，治療手段卻十分有限，如何提高這類晚期患者的生存期、生活質(zhì)量呢？

比如，肺癌晚期患者往往面臨著術(shù)后復(fù)發(fā)、多發(fā)轉(zhuǎn)移等情況。其中，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率為15%-30%，相對(duì)而言，小細(xì)胞肺癌分化程度更低、惡性程度更高、侵襲性更強(qiáng)、生長速度更快、更容易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，患者5年生存率僅為3.8%。

近年來，細(xì)胞治療這種前沿醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)展迅速，在晚期肺癌的治療上也有不錯(cuò)的臨床數(shù)據(jù)，或?yàn)橥砥诜伟┑劝┌Y帶來新希望。

夏建川教授團(tuán)隊(duì)研究：60例非小細(xì)胞肺癌患者接受細(xì)胞治療，五年生存率為67.8%

夏建川教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在腫瘤領(lǐng)域知名期刊《Oncoimmunology》的一篇研究，報(bào)告了自體細(xì)胞免疫療法（CIT）和聯(lián)合化療治療術(shù)后NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）的療效。此處的“CIT”治療是指應(yīng)用細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷（CIK）細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞。

這項(xiàng)回顧性研究納入了120例術(shù)后NSCLC患者，60例僅接受化療；33例接受化療和序貫CIT（應(yīng)用CIK細(xì)胞）治療；27例接受化療和序貫CIT治療（交替應(yīng)用CIK細(xì)胞和NK細(xì)胞）。培養(yǎng)擴(kuò)增后，CIK細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)約為8.0×10^9個(gè)至1.3×10^10，NK細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)3.0×10^9至4.5×10^9。

生存分析顯示，與對(duì)照組相比，CIT組的總生存率提高。CIT組的1年、3年和5年總生存率分別為96.4%、88.1%和67.8%，對(duì)照組分別為91.2%、65.9%和52.2%。

另外，多因素分析顯示，輔助CIT是影響NSCLC患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。在亞組分析中，輔助CIT改善了年齡小于60歲且淋巴結(jié)陽性的患者的總生存期。

聯(lián)合NK細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性廣泛期小細(xì)胞肺癌，5個(gè)月后多發(fā)轉(zhuǎn)移縮小、消退

2021年9月，一名67歲的男性患者接受了常規(guī)體格檢查，CT顯示右肺上葉胸膜下方存在結(jié)節(jié)，患者未重視，未給予治療。2022年1月，患者開始出現(xiàn)聲音嘶啞、咳嗽和呼吸急促等癥狀，自行進(jìn)行抗炎治療后癥狀有所改善。

到了2022年5月，患者的咳嗽和呼吸急促加劇，檢查后被診斷為廣泛期小細(xì)胞肺癌，原發(fā)病灶位于右上肺，伴有多發(fā)性胸膜和腹腔轉(zhuǎn)移，伴縱隔淋巴結(jié)腫大。

這種廣泛的轉(zhuǎn)移使得治療變得尤為困難，因此醫(yī)生為其制定了個(gè)性化的治療方案。

首先，患者局部肺部病變伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是靠近上腔靜脈。為預(yù)防上腔靜脈綜合征的發(fā)生，患者接受了針對(duì)右側(cè)肺部病變、縱隔和右側(cè)淋巴結(jié)的放療。

化療的使用增加了肝損傷和進(jìn)一步骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，考慮到患者有嚴(yán)重肝功能異常和2度骨髓抑制史，以及血小板計(jì)數(shù)低（低于60 ×10^9/L）和低白細(xì)胞計(jì)數(shù)（低于3×10^9/L），因此，選擇使用阿替利珠單抗進(jìn)行免疫治療和使用安羅替尼進(jìn)行靶向治療。阿替利珠單抗僅在第一天以1200mg的劑量給藥，然后治療中斷。

在接受20次放療后，CT圖像中觀察到右側(cè)肺部病變以及右側(cè)縱隔和淋巴結(jié)的大小減小，患者癥狀明顯改善。

為了更好地解決廣泛性轉(zhuǎn)移的問題，選擇NK細(xì)胞療法作為全身治療計(jì)劃的一部分，并聯(lián)合抗血管生成治療。培養(yǎng)的NK細(xì)胞總計(jì)3-50億個(gè)，分為2次輸注。第一天，患者接受了NK細(xì)胞和阿替利珠單抗，而第二天僅輸注NK細(xì)胞，此循環(huán)每21天重復(fù)一次。此外，患者繼續(xù)每天口服10mg安羅替尼，持續(xù)14天，隨后休息7天，構(gòu)成21天的治療周期。

與上次（2022年5月7日）掃描結(jié)果相比，后續(xù)進(jìn)行的18F-FDG PET/CT掃描（2022年8月10日）提示病變改善。右側(cè)胸腔積液減少，右側(cè)胸膜增厚減少，縱隔和右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)大小也縮小。此外，未觀察到腹部或腹膜后淋巴結(jié)增大。

與之前的掃描（2022年5月7日）相比，隨后于2022年10月17日進(jìn)行的18F-FDG PET/CT掃描也顯示轉(zhuǎn)移病灶體積明顯縮小，右上葉的結(jié)節(jié)以及位于右側(cè)鎖骨上和縱隔區(qū)靠近氣管、血管、主動(dòng)脈旁動(dòng)脈和下腔靜脈的多發(fā)淋巴結(jié)均出現(xiàn)萎縮。

另外，靠近主動(dòng)脈旁動(dòng)脈的兩個(gè)淋巴結(jié)表現(xiàn)出持續(xù)增加的代謝活性。然而，右胸膜上多個(gè)小淋巴結(jié)增厚減少，同時(shí)伴有代謝活動(dòng)減少和右側(cè)胸膜積液的存在。

TIL療法治療PD-1抑制劑無效肺癌患者，3例確認(rèn)緩解，11例腫瘤負(fù)荷減輕

在《Nature Medicine》上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，肺癌患者應(yīng)用TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）療法后發(fā)現(xiàn)，部分對(duì)PD-1抑制劑沒有反應(yīng)的NSCLC患者獲得持久的緩解。其中，兩名患者的腫瘤完全消失，并且緩解持續(xù)一年半以上。

研究人員從晚期NSCLC患者中通過手術(shù)切取了腫瘤組織，并且從中分離出TIL細(xì)胞，在體外通過IL-2刺激讓它們擴(kuò)增。在接受手術(shù)治療之后，這些患者接受了PD-1抑制劑納武單抗的治療，并且監(jiān)控治療效果。如果患者在接受PD-1抑制劑治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，則接受一次性的TIL療法治療，并且隨后繼續(xù)接受PD-1抑制劑的維持治療。

共入組20例患者，但共有16例患者接受環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱淋巴細(xì)胞清除化療，隨后輸注TIL和IL-2，持續(xù)5天。所有患者均接受無劑量調(diào)整的全療程淋巴細(xì)胞清除化療。所有接受治療的患者開始輸注IL-2，大多數(shù)（56%）接受了計(jì)劃的劑量。

90%的患者在切除活檢收集TIL后1天或更短時(shí)間內(nèi)出院。在轉(zhuǎn)移灶的切除活檢后，所有患者均接受至少四個(gè)周期的靜脈注射，劑量為240mg/2周。

大多數(shù)患者（16例中的11例）在TIL ACT治療后1個(gè)月進(jìn)行第一次CT掃描時(shí)出現(xiàn)腫瘤消退?？傮w而言，目標(biāo)病變直徑總和的中位佳變化為-35.5%（范圍為+20至-100）。

在13例可評(píng)估的患者中，3例確診緩解，11例腫瘤負(fù)擔(dān)減輕，中位佳變化為35%。其中，有兩名患者在治療1年半后獲得了完全緩解。

小結(jié)

如今，包括NK療法、CIK療法等廣譜性免疫細(xì)胞療法已經(jīng)逐漸應(yīng)用在肺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌等實(shí)體瘤治療上，大量的研究數(shù)據(jù)都證明了其有效性、安全性，已成為癌癥治療的新選擇。

另外，雖然TIL療法在近年來取得了長足的進(jìn)步，但是生成足夠的TIL細(xì)胞仍然是一大挑戰(zhàn)。同時(shí)，其療效的穩(wěn)定性難于評(píng)估，因?yàn)樗鼈兪峭ㄟ^從患者腫瘤中分離出來的TIL細(xì)胞擴(kuò)增產(chǎn)生的，而這些TIL細(xì)胞中，能夠?qū)δ[瘤產(chǎn)生強(qiáng)力殺傷效力的細(xì)胞只是其中的一小部分，很難提前估計(jì)它的比例，這導(dǎo)致TIL療法的療效在不同患者之間可能存在很大的差異。

其實(shí)，即使癌癥晚期的治療手段有限，也并不意味著只能聽天由命，一旦確診應(yīng)積極就醫(yī)治療，除了手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)方法，還可以結(jié)合免疫細(xì)胞治療、靶向治療等方法，提高治療效果，盡量延長患者的生存期，提高生存質(zhì)量。