揭秘抑制腫瘤生長新策略

導(dǎo)讀：缺乏腫瘤浸潤性 T 淋巴細(xì)胞和并發(fā)的 T 細(xì)胞功能障礙已被確定為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 （GBM） 免疫治療耐藥性的主要原因。在腫瘤微環(huán)境 （TME） 中上調(diào) CXCL10 是一種很有前途的免疫治療方法，可潛在地增加腫瘤浸潤 T 細(xì)胞并增強(qiáng) T 細(xì)胞活性，但缺乏有效的遞送方法。

研究發(fā)現(xiàn)MRI 引導(dǎo)下 CXCL10 和 Nrf2 過表達(dá)的 MSC 瘤周給藥可以通過活化 TME 內(nèi)的 T 淋巴細(xì)胞來限制 GBM 的生長。CXCL10-Nrf2-FTH-MSC移植與ICB治療的聯(lián)合應(yīng)用為治療GBM提供了一種潛在的有效方法。

研究背景

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 （GBM） 是普遍和嚴(yán)重的腦腫瘤類型，幾乎占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS） 惡性腫瘤的一半。盡管手術(shù)切除、放療、化療以及提出的靶向治療或腫瘤治療領(lǐng)域有所改善，但GBM仍然因其糟糕的預(yù)后而臭名昭著，中位生存期不到2年，5年生存率極低（<10%）。

免疫療法利用宿主的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，在過去十年中在廣泛的惡性腫瘤中取得了重大的臨床進(jìn)展，這也刺激了對其在GBM中潛在用途的深入研究。盡管已經(jīng)有許多免疫治療臨床試驗(yàn)，如免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）、嵌合抗原受體T（CAR T）細(xì)胞療法和溶瘤病毒療法，用于治療GBM，但很少有顯示出生存率的實(shí)質(zhì)性改善。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的缺乏和同時(shí)期的 T 細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為是 GBM 治療耐藥性的關(guān)鍵因素。因此，研究人員非常希望將效應(yīng) T 淋巴細(xì)胞募集到腫瘤部位并釋放其全部潛力。CXCL10不僅可以促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤部位的遷移，還可以驅(qū)動(dòng)其極化為高效的效應(yīng)T細(xì)胞。因此，提高腫瘤微環(huán)境 （TME） 中 CXCL10 的水平是 GBM 免疫治療的前瞻性方法。然而，CXCL10在血液中的半衰期非常短，因此很難在大腦中達(dá)到治療水平，且不會(huì)通過全身給藥引起全身性副作用。此外，為了增強(qiáng)腫瘤浸潤性 T 細(xì)胞并恢復(fù) GBM 中的 T 細(xì)胞功能，需要連續(xù)和高水平的 CXCL10 遞送，這也很難通過全身給藥來實(shí)現(xiàn)。

研究進(jìn)展

在這項(xiàng)研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）用編碼 Cxcl10、Nrf2（抗凋亡基因）和鐵蛋白重鏈 （Fth） 報(bào)告基因的重組慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，以增加其 CXCL10 分泌、TME 存活率和 MRI 可見性。在FTH-MRI引導(dǎo)下，將這些細(xì)胞注射到小鼠原位GL261和CT2A GBM的腫瘤外圍。CT2A GBMs還進(jìn)行了CXCL10-Nrf2-FTH-MSC移植聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的聯(lián)合治療。此后，進(jìn)行體內(nèi)和連續(xù)MRI、生存分析和組織學(xué)檢查，以評估治療的療效和機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs 表現(xiàn)出增強(qiáng)的 T 淋巴細(xì)胞募集、氧化應(yīng)激耐受性和鐵積累。在體內(nèi)FTH-MRI引導(dǎo)和監(jiān)測下，CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs的瘤周移植抑制了C57BL6小鼠原位GL261和CT2A腫瘤的生長，延長了動(dòng)物存活時(shí)間。雖然單獨(dú)使用 ICB 沒有顯示出治療效果，但與單獨(dú)移植相比，CXCL10-Nrf2-FTH-MSC 移植聯(lián)合 ICB 對 CT2A GBM 的抗癌作用增強(qiáng)。組織學(xué)研究顯示，瘤周注射的CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs在TME中存活時(shí)間更長，增加了CXCL10的產(chǎn)生，并通過增加CD8 T細(xì)胞、干擾素γ細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、GzmB CTLs和Th1細(xì)胞來重塑TME，同時(shí)減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、耗竭的CD8和耗竭的CD4 T細(xì)胞。

研究結(jié)果

總之，在這項(xiàng)研究中，我們構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因的 CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs，增加了 T 淋巴細(xì)胞募集、對氧化應(yīng)激的耐受性和鐵積累。在體內(nèi)FTH-MRI引導(dǎo)和監(jiān)測下，CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs的瘤周移植抑制了C57/BL6小鼠原位GL261和CT2A GBM腫瘤的生長，延長了小鼠的存活時(shí)間。當(dāng)與ICB治療聯(lián)合使用時(shí)，CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs對CT2A GBM的治療獲益可以增強(qiáng)。組織學(xué)分析表明，瘤周給藥的CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs在TME中存活時(shí)間更長，增強(qiáng)CXCL10的產(chǎn)生，并通過增強(qiáng)腫瘤浸潤T細(xì)胞和恢復(fù)T細(xì)胞功能來抑制GBM生長