揭開EGFR、m6A修飾和鐵死亡的關(guān)聯(lián)，為膠質(zhì)瘤聯(lián)合治療開辟新道路

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 （glioblastoma），是常見的原發(fā)性腦腫瘤，其在 治療后會不可避免地復(fù)發(fā)，患者的中位生存期僅略高于一年。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療包括大程度手術(shù)切除、聯(lián)合放化療，然后輔助化療。而對于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這些治療方案無效。受體酪氨酸激酶（RTK），包括血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和表皮生長因子受體（EGFR），是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中常見的失調(diào)致癌通路，然而靶向這些通路的治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床試驗(yàn)中多次失敗，這表明可能需要組合靶向方法來獲得有效結(jié)果。

該研究發(fā)現(xiàn)，EGFR通過促進(jìn)m⁶A去甲基轉(zhuǎn)移酶ALKBH5的細(xì)胞核定位，下調(diào)m⁶A水平并保護(hù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞免受鐵死亡。

該研究揭示了EGFR信號、m⁶A修飾和鐵死亡之間的聯(lián)系，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的聯(lián)合治療開辟了道路。

轉(zhuǎn)錄后RNA修飾是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在表觀遺傳水平的調(diào)控。N6-甲基腺嘌呤（m⁶A）是真核生物的mRNA和非編碼RNA上豐富的化學(xué)修飾類型，m ⁶ A受甲基轉(zhuǎn)移酶“書寫器”（例如METTL3和METTL16）、去甲基化酶“擦除器”（例如FTO和ALKBH5）和“閱讀器”（例如YTHDC1/2、YTHDF1/2/3、IGF2BP1/2/3）的調(diào)控，m ⁶ A對RNA代謝有重要影響，并涉及癌癥在內(nèi)的一系列生理和疾病過程 。
分子表觀轉(zhuǎn)錄組調(diào)節(jié)因子在癌癥生物學(xué)中發(fā)揮著復(fù)雜作用。 METTL3 已被報(bào)道既是一種致癌基因，又是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤抑制因子，而藥理學(xué)METTL3抑制劑顯示出抗腫瘤療效。去甲基化酶 （包括FTO和ALKBH5） ，也有助于腫瘤生長。由于甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶都促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長，m ⁶ A水平不僅僅是開關(guān)，而是基于下游靶向RNA有助于腫瘤生長。血小板衍生生長因子受體（PDGFR）通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控METTL3來調(diào)節(jié)線粒體自噬 （mitophagy） ，從而增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC）中的m ⁶ A豐度。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了表皮生長因子受體（EGFR）信號在GSC中的作用。 與PDGF作用相反，EGFR信號抑制了GSC中的m ⁶ A豐度，而基因或藥物靶向EGFR提高了m⁶A水平。
但EGFR沒有改變m ⁶ A寫入或擦除的水平，而是調(diào)控了m⁶A去甲基化酶ALKBH5的磷酸化和核定位。具體來說，激活的EGFR通過誘導(dǎo)非受體酪氨酸激酶SRC來磷酸化修ALKBH5，從而抑制CRM1介導(dǎo)的ALKBH5的核輸出， 允許細(xì)胞核內(nèi)持續(xù)的mRNA的m ⁶ A去甲基化。ALKBH5通過m ⁶ A調(diào)節(jié)和YTHDF2介導(dǎo)的谷氨酸-半胱氨酸連接酶修飾亞基 （GCLM） 衰老來關(guān)鍵調(diào)節(jié)鐵死亡 ，GCLM是 谷胱甘肽 （GSH） 生產(chǎn)的一個限速步驟。鐵死亡 （Ferroptosis） 是2012年發(fā)現(xiàn)并定義的一種新型細(xì)胞程序性死亡方式， 由過度堆積的過氧化脂質(zhì) （peroxidized lipids） 誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。而細(xì)胞也有多個對抗鐵死亡的防御途徑，其中主要是由 谷胱甘肽過氧化物酶4 （GPX4） 介導(dǎo)的，通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質(zhì)來抑制鐵死亡的發(fā)生 。通過藥物靶向 ALKBH5，增強(qiáng)了EGFR和GCLM抑制劑的抗腫瘤效果，這些發(fā)現(xiàn)支持EGFR-ALKBH5-GCLM的致癌信號軸。

總的來說，該研究表明，EGFR通過m ⁶ A去甲基化酶ALKBH5的細(xì)胞核定位，重編程表觀轉(zhuǎn)錄組圖譜，以防止鐵死亡，進(jìn)而揭示了EGFR信號、m⁶A修飾和鐵死亡之間的聯(lián)系，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的聯(lián)合治療開辟了道路。