ALK陽性NSCLC患者胸膜受累和/或胸腔積液是否有預(yù)后意義

間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變發(fā)生在約 3-5% 的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中。ALK陽性的NSCLC患者基線時胸膜受累/胸腔積液（Ple-I/E）很常見。該研究的目的是評估具有Ple-I/E的ALK陽性患者的特征。本文對 362 例ALK陽性NSCLC患者的疾病、臨床特征、緩解率、無進展生存期和總生存期進行了分析。其中 198 例（54.7%）患者為男性，確診時的中位年齡為 54 歲（范圍 21-85歲）。所有患者均為腺癌。在基線期時，57 例患者存在Ple-I/E。Ple-I/E與性別、肺轉(zhuǎn)移或遠端淋巴結(jié)（LAP）轉(zhuǎn)移之間沒有相關(guān)性。無Ple-I/E的ALK陽性患者的肝、腦和骨轉(zhuǎn)移率高于有Ple-I/E患者的患者（分別為18.2% vs 4.8%，p = 0.008；19.1% vs 4.8%，p = 0.001；20.6% vs 8.9%，p = 0.002）。存在Ple-I/E的ALK陽性患者的中位PFS較長（18.7 個月 vs 10.6個月，p = 0.017），中位OS同樣更長（44.6 個月 vs 22.6 個月，p = 0.051）?？傊?，存在Ple-I/E的ALK陽性患者的腦、肝、骨轉(zhuǎn)移率較低。存在Ple-I/E的患者往往有更好的PFS和OS。

背 景

非小細胞肺癌（NSCLC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。雖然化療和放療在內(nèi)的傳統(tǒng)療法在許多情況下都是有效的，但針對驅(qū)動分子變異的靶向治療在治療特定類型的NSCLC方面顯示出了巨大的前景。2007 年EML4-ALK融合基因的發(fā)現(xiàn)是NSCLC研究的一個重大突破，因為該融合蛋白是一種構(gòu)成型活性酪氨酸激酶，可觸發(fā)與細胞生長和存活相關(guān)的多種信號通路，導(dǎo)致不受控制的細胞增殖和腫瘤生長。

目前已經(jīng)開發(fā)了幾種靶向療法來抑制EML4-ALK融合蛋白的活性，包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼。這些藥物在EML4-ALK融合基因的患者中表現(xiàn)出較好的療效，緩解率在60%-90%之間。ALK融合可以預(yù)測TKI的療效。ALK融合發(fā)生在約 3-5% 的NSCLC患者中，主要發(fā)生在很少或沒有吸煙史、年輕女性和腺癌組織學(xué)的患者中。由于其發(fā)病率低，關(guān)于其臨床特點的資料有限。很少有關(guān)于ALK陽性患者的臨床病理特征和治療方案。

胸膜受累和/或胸腔積液（Ple-I/E）在ALK陽性的NSCLC患者中很常見。本文回顧性分析了伴有ALK重排的晚期NSCLC患者，并評估了患有Ple-I/E的ALK陽性患者的臨床病理特征、治療反應(yīng)和生存期。本文同樣是迄今為止大的全國性EML4-ALK陽性NSCLC患者系列研究之一。

研究方法

在這項多中心研究中，研究者調(diào)查了ALK陽性NSCLC患者中Ple-I/E患者與無Ple-I/E患者的臨床病理特征、治療反應(yīng)和生存情況。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員回顧性收集了 2015-2019 年診斷的NSCLC患者的數(shù)據(jù)。患者的記錄和數(shù)據(jù)回顧性地來自參與醫(yī)院的電子數(shù)據(jù)庫。該研究僅包括 18 歲以上、有轉(zhuǎn)移性疾病、有可測量病灶的患者（RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)）。在本研究中，如果至少存在以下標(biāo)準(zhǔn)之一，則認為存在胸膜受累和/或胸腔積液：1.胸膜活檢惡性；2.胸腔積液細胞學(xué)檢查惡性；3.PET-CT結(jié)果符合轉(zhuǎn)移性胸膜受累/胸腔積液特征。EML4-ALK基因重排是通過熒光原位雜交（FISH）檢測確定的。

主要終點是總生存期（OS），被定義為從確診到死亡的時間。次要終點是無進展生存期（PFS），被定義為從開始接受克唑替尼等抑制劑到疾病進展（RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)）或死亡的時間。該研究還收集了各種患者特征的數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、吸煙狀況、組織學(xué)診斷、診斷時有無轉(zhuǎn)移、初始ECOG表現(xiàn)評分、疾病分期和治療方案。

研究人員分析了臨床病理變量與Ple-I/E狀態(tài)之間的關(guān)系，以及Ple-I/E狀態(tài)與轉(zhuǎn)移部位之間的關(guān)系。研究人員對分類數(shù)據(jù)采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，對連續(xù)數(shù)據(jù)采用獨立樣本T檢驗。為了確定變量是否為正態(tài)分布，研究者使用了可視化方法，如直方圖和概率圖，以及諸如科爾莫格羅夫一斯米爾諾夫擬合優(yōu)度檢驗或夏皮羅一威爾克檢驗法進行驗證。此外，還應(yīng)用了KM生存分析，比較了兩組之間的生存時間。雙側(cè)P值<0.05，可認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

研究結(jié)果

基線特征

本研究共納入 362 例患者，其臨床特征總結(jié)見表1。其中，198 例（54.7%）為男性。確診時的中位年齡為 54 歲（范圍 21-85 歲）。男性的中位年齡高于女性（57歲 vs 52歲；p=0.011）。這些患者的吸煙率為 43.4%（n=157）。所有患者的組織學(xué)檢查均為腺癌。在基線時，57 例（15.7%）患者存在Ple-I/E。

PleI/E陽性與陰性患者的病理及轉(zhuǎn)移部位的比較

存在Ple-I/E的患者的中位年齡與無Ple-I/E的患者相似（53歲 vs 55歲；p=為0.541）。Ple-I/E與性別、肺轉(zhuǎn)移或遠處LAP轉(zhuǎn)移之間沒有相關(guān)性。盡管非吸煙者的胸膜受累程度高于吸煙者（19.4% vs 13.4%；p=0.077），但這沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

與存在Ple-I/E患者相比，沒有Ple-I/E的ALK陽性患者的肝、腦和骨轉(zhuǎn)移率明顯升高（分別為18.2% vs 4.8%，p=0.008；19.1% vs 4.8%，p=0.001；20.6% vs 8.9%，p=0.002）。對于肺和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩組間未發(fā)現(xiàn)明顯的差異（分別為 p=0.375，p=0.118）。

生存分析

在研究期間，阿來替尼尚未獲批準(zhǔn)用于一線治療（在本研究的階段獲得了批準(zhǔn)）。因此，使用阿來替尼的患者數(shù)量較少。對需要緊急治療的有癥狀患者采用一線化療。ALK陽性患者在隨訪期間繼續(xù)使用克唑替尼作為其治療方案的一部分。無Ple-I/E的ALK陽性患者接受一線系統(tǒng)治療的情況如下：克唑替尼 161 例；化療 131 例；阿來替尼 13 例。存在Ple-I/E的ALK陽性患者接受一線系統(tǒng)治療的情況如下：克唑替尼 40 例，化療 15 例；阿來替尼 2 例。

與無Ple-I/E的ALK陽性患者相比，存在Ple-I/E的ALK陽性患者的中位PFS時間更長（18.7個月vs 10.6個月，p=0.017）。存在Ple-I/E患者的1年、2年和3年的PFS率分別為 59%、36% 和 24%；而無Ple-I/E的ALK陽性患者分別為 47%、24% 和 8%。

討 論

NSCLC的分子檢測識別了具有各種致癌驅(qū)動突變的患者亞群、臨床病理特征以及能否接受靶向治療。分子檢測分析對于提高一線治療的無進展生存期和總生存期至關(guān)重要。此外，在未接受治療的患者中，致癌基因狀態(tài)和轉(zhuǎn)移擴散模式之間存在著聯(lián)系。本文報告了一項對ALK陽性NSCLC患者胸膜受累和/或胸腔積液（Ple-I/E）的預(yù)后意義的分析。

轉(zhuǎn)移是肺癌死亡的主要原因。腦部是肺癌轉(zhuǎn)移的常見部位，大約一半的肺癌患者在病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移仍是一個重要的臨床阻礙，因為它會對肺癌患者的生存率產(chǎn)生不利影響。一些研究表明，治療期間ALK陽性晚期NSCLC更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。在本文的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在ALK陽性的患者中，存在Ple-I/E患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于無Ple-I/E的患者（4.8% vs 19.1%，p=0.001）。基于這些結(jié)果，可能是由于ALK陽性的Ple-I/E患者與胸腔積液相關(guān)癥狀出現(xiàn)較早，從而在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移之前得到診斷。

骨也是晚期NSCLC常見的轉(zhuǎn)移部位，大約 30-40% 的患者中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，對發(fā)病率和生存產(chǎn)生嚴重的不良影響。由骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛是癌癥患者報告的常見的疼痛類型之一，對于伴有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者尤為如此。在以往的研究中，發(fā)現(xiàn)ALK陽性和陰性患者的骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率相似。然而，在一項研究中，通過分層分析，ALK陽性的患者比ALK陰性有更多的骨轉(zhuǎn)移灶。在本文的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)存在Ple-I/E的ALK陽性患者的骨轉(zhuǎn)移率明顯低于沒有Ple-I/E的ALK陽性患者（8.9% vs 20.6%，p=0.002），這表明沒有Ple-I/E的患者在疾病過程中發(fā)生骨骼相關(guān)事件的風(fēng)險更高。根據(jù)研究結(jié)果，研究人員假設(shè)沒有Ple-I/E的ALK陽性患者容易通過血液循環(huán)形成遠端轉(zhuǎn)移，而存在Ple-I/E的ALK陽性患者容易通過淋巴系統(tǒng)進行局部侵襲。

根據(jù)以往的研究，確診為肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后似乎較其它器官轉(zhuǎn)移的患者較差，且化療療效往往不佳。此外，一些患有肝轉(zhuǎn)移瘤的患者可能由于肝功能障礙而無法耐受化療。先前的研究報道了在ALK陽性患者中肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高。在本文的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)存在Ple-I/E的ALK陽性患者的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于無Ple-I/E的ALK陽性患者（4.8% vs 18.2%，p=0.008）。Ple-I/E可能對ALK陽性NSCLC患者有預(yù)后意義。這些因素使得治療和管理沒有Ple-I/E的ALK陽性的肝轉(zhuǎn)移患者更具挑戰(zhàn)性。因此，可能需要為這些患者探索替代治療方案，并應(yīng)制定個性化的治療策略以改善預(yù)后。

有趣的是，本文研究結(jié)果顯示，有/無Ple-I/E的ALK陽性患者的腦、肝和骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率存在差異。無Ple-I/E的ALK陽性患者容易通過血液循環(huán)形成遠端轉(zhuǎn)移，而存在Ple-I/E的ALK陽性患者更容易通過淋巴系統(tǒng)侵入局部區(qū)域。然而，進一步的驗證研究是有必要的，需要借此來驗證本文的假設(shè)。

據(jù)研究人員所知，ALK陽性和陰性患者的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率是相似的。先前的一項研究發(fā)現(xiàn)，ALK陽性患者和三陰性（ALK、EGFR、ROS1）隊列患者之間的發(fā)病率沒有差異。在本文的研究中，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)Ple-I/E與肺轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系，可能是由于肺癌很少擴散到對側(cè)肺的緣故。在之前的一項研究中，與三陰性（ALK、EGFR、ROS1）隊列患者相比，ALK突變患者的胸內(nèi)和胸外淋巴結(jié)擴散發(fā)生率略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在本文的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)Ple-I/E與遠端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)。

在生存分析方面，存在Ple-I/E患者的中位PFS比無Ple-I/E患者的中位PFS更長（18.7個月 vs  10.6個月，p = 0.017）。同樣，Ple-I/E患者的中位OS更長（44.6個月 vs  22.6個月，p = 0.051）。先前的研究已經(jīng)確定肝轉(zhuǎn)移（HR 1.45，95% CI 1.40–1.50）、骨轉(zhuǎn)移（HR 1.21，95% CI 1.18–1.24）以及腦轉(zhuǎn)移（HR 1.18，95% CI 1.15–1.21）是OS的不良預(yù)后因素，肝轉(zhuǎn)移患者中的風(fēng)險比值高（p < 0.001）。在另一項研究中，Li等人報道，肺轉(zhuǎn)移患者的生存結(jié)果好，其次是骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移患者中診斷為寡轉(zhuǎn)移的患者的生存結(jié)果差。本文研究結(jié)果與這些研究一致，提示ALK陽性的Ple-I/E患者由于腦、肝和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，因此預(yù)后更好。因此，可以假設(shè)ALK陽性NSCLC患者的胸膜受累和/或胸腔積液（Ple-I/E）具有預(yù)后意義。然而，值得注意的是，這些結(jié)果是基于一個特定的研究人群，可能不適用于所有的NSCLC患者。研究這些因素還需要進一步的研究，并探討其潛在機制。

本研究也有一些局限性。首先，由于是一項回顧性研究，可能導(dǎo)致患者納入選擇存在偏倚。另一點則是，Ple-I/E組的患者的數(shù)量相對較少。因此，這些數(shù)據(jù)不應(yīng)作為決定