搭建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系，各企業(yè)可以根據(jù)各自的業(yè)務(wù)范圍、業(yè)務(wù)類型、產(chǎn)品類型、產(chǎn)品研究階段等建立適宜的研發(fā)質(zhì)量管理體系；另外，關(guān)于研發(fā)質(zhì)量體系的管理范圍，各企業(yè)也是各不相同，有的企業(yè)只涉及立項到技術(shù)轉(zhuǎn)移至車間這個階段，即立項到試生產(chǎn)，有的企業(yè)研發(fā)還有符合GMP條件的中試車間，就涉及立項、產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、中試車間管理、臨床樣品生產(chǎn)等；本人就第二種情況在搭建研發(fā)質(zhì)量管理體系的思路、原則、過程等概述一二，以供大家參考。
首先，要明白藥品研發(fā)活動的特點、目標(biāo)，藥品研發(fā)活動具有長周期性、高風(fēng)險性、不確定性、不可預(yù)見性、階段性等特點；在藥品研發(fā)中常采用項目管理的方式，以項目開發(fā)計劃為主線，開展技術(shù)管理、質(zhì)量管理等工作，也就要求研發(fā)質(zhì)量管理的力度、程度要與研發(fā)的階段相適應(yīng)，如果過度管理則影響研發(fā)的靈活性，如果管理不足則研發(fā)的質(zhì)量不可控，進而影響產(chǎn)品的注冊申報、現(xiàn)場核查；藥品研發(fā)的目標(biāo)簡單來說就是產(chǎn)品獲得注冊批準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)；具體來講就是要識別出能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期目的產(chǎn)品的各要素，并能持續(xù)監(jiān)控；設(shè)計產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝，使其能始終如一地提供達(dá)到預(yù)期性能，并滿足患者、醫(yī)護人員、監(jiān)管機構(gòu)和內(nèi)部客戶的需求。
其次，要了解質(zhì)量管理體系、藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)概念。質(zhì)量管理體系就是根據(jù)質(zhì)量體系管理的范圍，建立一定的管理職責(zé)和程序制度，以實現(xiàn)企業(yè)的質(zhì)量目標(biāo)；搭建研發(fā)質(zhì)量管理體系，要有全局觀，對影響藥品研發(fā)、注冊質(zhì)量的所有因素，包括藥品研發(fā)、注冊質(zhì)量的全部活動進行管理，確保研發(fā)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求，保障藥品研發(fā)過程的質(zhì)量和效率。
知道了藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的“是什么”，還要明白“為什么”。根據(jù)藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的范圍并結(jié)合官方機構(gòu)注冊申報、現(xiàn)場核查等要求，藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的目的是大限度降低研發(fā)過程中可能的風(fēng)險：科學(xué)性、規(guī)范性、真實性，保證全過程信息真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯，確保高效、靈活地達(dá)成研發(fā)目標(biāo)，實現(xiàn)研制現(xiàn)場核查達(dá)標(biāo)、研發(fā)獲得的產(chǎn)品和工藝知識滿足生產(chǎn)和注冊要求。
對藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的科學(xué)性、規(guī)范性、真實性，先簡單說明以便于理解藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的重要關(guān)注點?？茖W(xué)性是指研究是否符合客觀實際，即論點是否正確，論據(jù)是否充分，數(shù)據(jù)是否可靠等；藥品研發(fā)是科學(xué)探索的過程，科學(xué)性是藥品研發(fā)質(zhì)量的關(guān)鍵，為了保證科學(xué)性，技術(shù)部門需要熟悉藥品研發(fā)的法規(guī)、指導(dǎo)原則等，并持續(xù)不斷學(xué)習(xí)新知識，并在研發(fā)過程中注重科學(xué)知識的積累。真實性是數(shù)據(jù)完整性（ALCOA+）的基本要求，也是科學(xué)性的基礎(chǔ)，要堅持誠實守信的原則，保證研發(fā)資料、數(shù)據(jù)的真實性，官方法規(guī)、指南中也都強調(diào)了真實性的重要性，申報資料真實性是現(xiàn)場核查、有因檢查重要的判定原則。規(guī)范性是保證科學(xué)性、真實性的前提，通過對人、機、料、法、環(huán)的控制和管理，例如人員的培訓(xùn)、設(shè)備的計量和確認(rèn)、方案和報告審核、實驗記錄的書寫要求、數(shù)據(jù)的備份和歸檔管理等，保證研發(fā)數(shù)據(jù)的真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
另外，搭建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系繞不開GMP，GMP是用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法，是經(jīng)過實踐考驗、行之有效的方法體系；在搭建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系時，可以借鑒參考GMP，尤其是GMP有章可循、照章辦事、有案可查的實施原則，對人、機、料、法、環(huán)五要素的管理；但是，又不能照搬GMP，過度管理會影響研發(fā)的靈活性；按照研發(fā)階段，從非GMP→GMP-like→GMP，逐步加嚴(yán)，貫徹到文件和管理中，以高效、靈活地促進研發(fā)目標(biāo)的達(dá)成與合規(guī)，不同研發(fā)階段的部分管理原則可參考下表或參考PDA TR96進行。例如，發(fā)現(xiàn)異常或偏差時，在不同研發(fā)階段可采取不同的處理方式，在方法開發(fā)、處方開發(fā)、工藝開發(fā)等開發(fā)階段：在記錄中寫明異?；蚱钋闆r，必要時進行原因調(diào)查；小試階段：詳細(xì)記錄異?；蚱钋闆r，進行簡單的原因調(diào)查；在臨床樣品生產(chǎn)、注冊現(xiàn)場檢查等階段產(chǎn)生的偏差，按照GMP體系，采用偏差流程，啟動原因調(diào)查，制訂糾正和預(yù)防措施。
分類 | 內(nèi)容 | 非GMP階段 | GMP-like階段 | GMP階段 | |
前期開發(fā)、小試 | 臨床Ⅰ、臨床Ⅱ | 臨床Ⅲ、工藝驗證 | |||
質(zhì)量管理 | 文件管理 | 實驗記錄和輔助記錄受控發(fā)放，一般為記錄本 | Ⅰ期推使用批記錄；Ⅱ期使用經(jīng)批準(zhǔn)的文件和記錄，受控發(fā)放 | 批準(zhǔn)的文件和記錄，受控發(fā)放 | |
供應(yīng)商管理 | 資質(zhì) | 基本信息確認(rèn)，收集各種票證 | 文件審計，高風(fēng)險的現(xiàn)場審計 | 合格供應(yīng)商管理，合格供應(yīng)商才可使用 | |
質(zhì)量協(xié)議 | 非必須 | 關(guān)鍵物料質(zhì)量協(xié)議 | 必須 | ||
變更管理 | 分級 | 不需要 | 按GMP要求（關(guān)鍵、主要、微小） | ||
控制 | 記錄 | 工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法及影響IND變化的發(fā)起變更，其他的記錄 | 發(fā)起變更，變更評估應(yīng)有對患者安全和IND申報的影響 | ||
偏差 | 分級 | 不需要 | 按GMP要求分級，評估影響 | ||
調(diào)查 | 記錄 | 影響產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的偏差詳細(xì)調(diào)查，其他的適當(dāng)調(diào)查 | |||
內(nèi)審 | 不需要 | 不強制 | 進行內(nèi)審，頻率可比商業(yè)化低 | ||
物料管理 | 物料管理 | 物料放行 | 無需質(zhì)量放行 | 鑒別+關(guān)鍵屬性 | 原材料、輔料及內(nèi)包材應(yīng)全檢，完成鑒別+關(guān)鍵屬性后可條件放行 |
物料存儲 | 獨立倉庫或分區(qū)域存儲，受控的標(biāo)識 | ||||
確認(rèn)與驗證 | 無菌驗證 | 毒理批非人體使用，不做無菌要求 | 按商業(yè)化生產(chǎn)階段要求 | ||
庫房或儲存冰箱等的驗證 | 適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控 | 冰箱溫度分布驗證，24小時溫濕度監(jiān)測，并有報警裝置 | 溫度分布驗證，24小時溫濕度監(jiān)測，并有報警裝置 | ||
運輸驗證 | 進行溫度監(jiān)測和記錄 | 進行溫度監(jiān)測和記錄 | 執(zhí)行運輸驗證 | ||
清潔驗證 | 清潔程序開發(fā)和初步確認(rèn) | 實施清潔確認(rèn)，不用清潔驗證 | 清潔驗證（連續(xù)3批） | ||
知道了藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的“是什么”，明白了“為什么”，并理解了藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系重要關(guān)注點、與GMP的區(qū)別和聯(lián)系，就要進行 “怎么做”的工作?？苫谄髽I(yè)的業(yè)務(wù)范圍、產(chǎn)品類型、產(chǎn)品研發(fā)階段、組織架構(gòu)，把研發(fā)質(zhì)量體系模塊化，結(jié)合ICHQ10、FDA六大系統(tǒng)等建立。
搭建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系采用ISO“PDCA”的理念和方法，形成完整的閉環(huán)，持續(xù)改進，具體如下：
階段 | 內(nèi)容 |
Step 1：策劃 | 準(zhǔn)備：資源配置、熟悉法規(guī)要求、統(tǒng)一內(nèi)部認(rèn)識等 設(shè)計：了解企業(yè)業(yè)務(wù)范圍、產(chǎn)品類型，明確組織架構(gòu)和職責(zé)權(quán)限，制定質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)、質(zhì)量計劃，確定質(zhì)量體系類型和結(jié)構(gòu)等 |
Step 2：實施 | 確定文件體系的編寫計劃，組織落實，按計劃起草、審批、培訓(xùn)、發(fā)布、運行體系文件 |
Step 3：檢查 | 監(jiān)控、檢查考核（自檢、管理評審等） |
Step 4：改進 | 問題分析、持續(xù)改進 |
一、策劃階段
需要根據(jù)確定的輸入，在過程中逐步明確輸出的內(nèi)容；制定出一個企 業(yè)自上而下逐級落實對產(chǎn)品質(zhì)量承諾實現(xiàn)的完整的管理、監(jiān)督和改進機制。
輸入 | 過程 | 輸出 |
企業(yè)特點 | 確定企業(yè)業(yè)務(wù)范圍和類型：研發(fā)型、生產(chǎn)型、綜合型、CRO、CDMO等 | 企業(yè)情況 |
產(chǎn)品特點 | 確定研究產(chǎn)品的類型、研究階段 | 產(chǎn)品情況 |
組織架構(gòu) | 確定設(shè)立的部門、崗位 | 組織架構(gòu)文件 |
職責(zé) | 確定各部門、各崗位職責(zé)，定崗定責(zé) | 職責(zé)文件 |
管理層承諾 | 高層管理者、各級管理層的作用、職責(zé)和職權(quán) | 職責(zé)文件 |
質(zhì)量方針 | 管理者主持、制定，質(zhì)量承諾，必要時調(diào)整 | 方針文件 |
質(zhì)量目標(biāo)、計劃 | 明確的目標(biāo)、具體的行動計劃、明確的考察內(nèi)容和衡量標(biāo)準(zhǔn) | 目標(biāo)文件 |
資源配置 | 必要的廠房、設(shè) 施、設(shè)備、技術(shù)和人員、培訓(xùn) | 資源情況 |
體系架構(gòu) | 質(zhì)量體系的架構(gòu)、框架 | 架構(gòu)文件 |
信息溝通機制 | 有效的內(nèi)部信息流通機制，及時、準(zhǔn)確無誤傳遞信息 | 各管理文件中規(guī)定 |
管理評審 | 方式、內(nèi)容、時間和頻率，產(chǎn)品、體系的現(xiàn)狀、問題和趨勢 | 評審文件 |
備注：質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)等文件作為指導(dǎo)思想，可根據(jù)企業(yè)情況確定正式簽批的時間。
二、實施階段
確定研發(fā)質(zhì)量管理文件體系的層級、目錄、編寫計劃，按計劃起草、審批、培訓(xùn)、發(fā)布、運行體系文件。
文件體系的分類、層級可以參照下表進行。
分類 | 文件類別 | 文件級別 | 備注 |
標(biāo)準(zhǔn)類 | 質(zhì)量手冊 | 一級 | 綱領(lǐng)性文件、管理活動的框架、基本的原則 |
管理標(biāo)準(zhǔn) | 二級 | 產(chǎn)品全生命周期涉及的所有管理規(guī)程 | |
技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) | 二級 | 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程等 | |
操作標(biāo)準(zhǔn) | 三級 | 設(shè)備、儀器、檢驗等工作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及崗位職責(zé) | |
記錄類 | 記錄 | 四級 | 實驗記錄、臺帳、卡、單、標(biāo)識、憑證等 |
文件體系的目錄可以參照下表進行，編寫計劃要有明確的責(zé)任人、計劃完成時間，必要時組織一起進行文件的審核。
