靶向菌群代謝物可改善自閉癥

腸道微生物與情緒行為

腸道內(nèi)的細菌可以將飲食中經(jīng)常見到的氨基酸酪氨酸轉(zhuǎn)化為4-乙基苯基硫酸酯（4EPS），4EPS可以穿越血腦的屏障并且降低大腦內(nèi)形成髓鞘的神經(jīng)少突膠質(zhì)細胞成熟，導致焦慮的出現(xiàn)。這揭示了發(fā)現(xiàn)的腸道微生物群變化與復雜的情緒行為有關(guān)的分子機制。

腸道細菌釋放的4EPS會加重焦慮行為

研究的重點是一種叫4-乙基苯基硫酸酯（4EPS）的細菌代謝物。4EPS早是由腸道內(nèi)的微生物產(chǎn)生的，然后被吸收到血液內(nèi)，在人和小鼠體內(nèi)進行循環(huán)。2013年，Sarkis Mazmanian 實驗室發(fā)現(xiàn)，這一特殊的分子在神經(jīng)發(fā)育發(fā)生改變的小鼠體內(nèi)含量更高，尤其是在患有孤獨癥和精神分裂癥的小鼠中。

4EPS的生物合成途徑

雖然改變的微生物組在其他方面與健康的微生物組也是不一樣的，但是4EPS水平是目前為止差異大的。在對231人的血液樣本進行中發(fā)現(xiàn)，孤獨癥兒童的4EPS水平是正常兒童的7倍。

這個團隊專注于4EPS對小鼠焦慮模型的影響。小鼠的“焦慮”癥狀是從它們在新空間探索或躲藏的意愿和在危險環(huán)境中度過的時間來衡量的。膽子大一點的小鼠會探索一個新的空間，但是焦慮癥狀嚴重的小鼠會躲藏起來，而不會去探索。

在實驗組小鼠體內(nèi)定植產(chǎn)生4EPS的腸道細菌

這次研究比較了兩組實驗室小鼠：實驗組小鼠被植入兩種基因改造后能產(chǎn)生4EPS的細菌，其中一組實驗鼠的細菌除了缺乏產(chǎn)生4EPS的能力外，其他都是相同的。接著這些實驗鼠被帶入一個新的環(huán)境，研究員觀察每一只小鼠的行為。

產(chǎn)4EPS菌株定植后，實驗鼠大腦的活動和功能連接區(qū)域發(fā)生改變

與非4EPS實驗鼠相比，具有4EPS的實驗鼠探索新環(huán)境的時間很少，這說明它們的焦慮癥狀非常高。另外對4EPS實驗鼠的腦部掃描顯示，除了大腦活動和功能連接的整體變化外，一些與恐懼和焦慮相關(guān)的大腦區(qū)域更加活躍。

4EPS通過影響少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生焦慮感

通過觀察這些改變區(qū)域內(nèi)的腦細胞，研究小組發(fā)現(xiàn)一種叫做少突膠質(zhì)細胞的特殊細胞發(fā)生了改變。這些細胞之所以重要，部分原因是它們產(chǎn)生一種叫做髓鞘的蛋白質(zhì)，髓鞘是神經(jīng)元和神經(jīng)纖維（軸突）周圍的保護層，就像電線周圍的絕緣層一樣。

研究小組發(fā)現(xiàn)，在存在4EPS的情況下，少突膠質(zhì)細胞更不成熟，因此產(chǎn)生的髓磷脂更少，導致軸突周圍的絕緣層更薄。有趣的是，當用一種已知可以增加少突膠質(zhì)細胞髓磷脂產(chǎn)量的藥物治療4EPS實驗鼠時，這種藥物抵消了4EPS的負面影響——小鼠恢復了正常的髓磷脂產(chǎn)量，焦慮行為也減少了。

4EPS+小鼠的少突膠質(zhì)細胞成熟減少

Sarkis Mazmanian 教授表示，這是一個令人興奮的發(fā)現(xiàn)，一種特定的微生物代謝物改變了小鼠腦細胞的活動和復雜的行為，但這是如何發(fā)生的仍然是未知的。