發(fā)現(xiàn)脯氨酸攝取促進(jìn)淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞的活化，以維持腸道穩(wěn)態(tài)

該研究發(fā)現(xiàn)通過飲食限制或淋巴組織誘導(dǎo)劑（LTi）細(xì)胞中脯氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc6a7的缺失，破壞外源性脯氨酸攝取，損害LTi活化并加重右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。

通過綜合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析，該研究分析了各種先天淋巴細(xì)胞亞群的代謝特征，并揭示了LTi細(xì)胞中脯氨酸代謝的富集。從機(jī)制上講，有缺陷的脯氨酸攝取會減少活性氧的產(chǎn)生，而活性氧以前已知可促進(jìn)LTi活化。此外，缺乏Slc6a7的LTi細(xì)胞顯示Cebpb和Kdm6b的下調(diào)，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-22的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控受損。此外，該研究揭示了補(bǔ)充脯氨酸在緩解結(jié)腸炎方面的治療潛力。因此，這些發(fā)現(xiàn)揭示了脯氨酸在促進(jìn)LTi激活并導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)中的作用。

炎癥性腸病(IBD)正在成為一個(gè)緊迫的公共衛(wèi)生問題，特別是在工業(yè)化社會。它的發(fā)病率與腸道免疫平衡失調(diào)有關(guān)，這是由遺傳和環(huán)境因素引起的。因此，針對IBD易感基因、微生物生態(tài)失調(diào)和代謝紊亂的多種治療方法已經(jīng)被開發(fā)出來。近年來，營養(yǎng)物質(zhì)在控制免疫反應(yīng)中的作用越來越受到重視。此外，腸內(nèi)營養(yǎng)治療(ENT)是研究多的IBD飲食治療方法，特別是針對年輕患者。特別是，元素飲食，包括游離氨基酸而不是完整的蛋白質(zhì)或肽，以減少腸道內(nèi)的腸道抗原負(fù)荷，被認(rèn)為是活動(dòng)性克羅恩病的有效主要治療方法。然而，營養(yǎng)免疫調(diào)節(jié)仍然是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這些細(xì)胞進(jìn)一步分為三個(gè)功能不同的組，類似于CD4+輔助性T (TH)細(xì)胞亞群。第1組先天淋巴樣細(xì)胞(ILC1s)表達(dá)T-bet并分泌干擾素-γ和腫瘤壞死因子。2組先天淋巴樣細(xì)胞(ILC2s)高水平表達(dá)GATA3，產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-5、IL-13、IL-4和IL-9。第3組先天淋巴樣細(xì)胞(ILC3s)依賴于RORγt，主要產(chǎn)生IL-22，以及部分IL-17和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。ILC3s可進(jìn)一步分為兩個(gè)亞組-以表達(dá)C-C基元趨化因子受體6 (CCR6)為標(biāo)志的LTi細(xì)胞和通常表達(dá)天然細(xì)胞毒性受體(NCR)的其他ILC3s。它們表現(xiàn)出冗余的功能，但在發(fā)育過程中是不同的。ILC3s是腸道中豐富的ILC亞群，特別是在回腸和結(jié)腸中。它們是IL-22的主要來源，主要通過這一標(biāo)志性細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)。IL-22作用于上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞只表達(dá)IL-22受體。它們的結(jié)合促進(jìn)腸道中粘蛋白和抗菌肽的表達(dá)。

外源性脯氨酸通過改變LTi的代謝、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳過程來促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)（圖源自Nature me[x]tabolism ）與此一致的是，在人類和小鼠中，ILC3或IL-22的產(chǎn)生缺陷通常與腸道炎癥的加重有關(guān)。在使用右旋糖酐硫酸鈉(DSS)的IBD小鼠模型中，通過其主轉(zhuǎn)錄因子RORγt (Cd127Cre/+Rorcfl/fl)消耗ILC3s或用其中和抗體拮抗IL-22都會導(dǎo)致組織損傷加重和死亡率增加。因此，ILC3功能異常與IBD免疫發(fā)病的關(guān)系值得進(jìn)一步探討。多種因素參與調(diào)節(jié)ILC3的功能。ILC3主要通過刺激細(xì)胞因子IL-23和IL -1β被激活。它們誘導(dǎo)STAT3的磷酸化，然后STAT3易位到細(xì)胞核，通過直接結(jié)合其基因座促進(jìn)IL-22的表達(dá)。此外，其他轉(zhuǎn)錄因子如RORγt、AhR、RARα、GATA3、T-bet和Runx3也參與調(diào)節(jié)ILC3的激活。如前所述，ILC3s的主要轉(zhuǎn)錄因子是RORγt，它是ILC3s發(fā)育和發(fā)揮功能不可或缺的轉(zhuǎn)錄因子。RORγt是一種核受體，在與來源于膽固醇的配體結(jié)合后獲得轉(zhuǎn)錄因子活性。ILC3的另一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子AhR也屬于核受體家族。它被色氨酸代謝物的配體激活，使其核易位和IL-22結(jié)合成為可能。此外，視黃酸受體RARα也被報(bào)道促進(jìn)ILC3激活。這些核受體及其在ILC3中的重要作用表明，ILC3的活化與其胞內(nèi)代謝產(chǎn)物密切相關(guān)。此外，并且觀察到在ILC3激活過程中有明顯的代謝重組，其特征是糖酵解、脂肪酸合成和線粒體活性氧(ROS)的產(chǎn)生增強(qiáng)?？傊@些結(jié)果表明代謝調(diào)節(jié)應(yīng)該在ILC3中發(fā)揮關(guān)鍵作用。