骨髓造血組織是電離輻射敏感組織,造血-免疫功能異常是放射損害遠(yuǎn)期效應(yīng)的主要表現(xiàn),但電離輻射致骨髓造血遠(yuǎn)期損害的機(jī)制亟待闡明。該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),電離輻射可導(dǎo)致衰老骨髓造血干細(xì)胞(HSCs)中的DNA突變持續(xù)累積,并誘導(dǎo)其表面主要組織相容性復(fù)合體(MHC)II類分子的表達(dá)上調(diào)。MHCII表達(dá)上調(diào)增加了衰老HSCs與骨髓調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)識別的機(jī)會,進(jìn)而導(dǎo)致Tregs克隆擴(kuò)增并在造血微環(huán)境中積累。通過縫隙連接蛋白43(Cx43)建立縫隙連接,Tregs向衰老HSCs傳遞環(huán)磷酸腺苷(cAMP),并激活蛋白激酶A(PKA)信號,從而抑制衰老HSCs的凋亡啟動,促進(jìn)其存活及優(yōu)勢擴(kuò)增,導(dǎo)致髓系偏向分化增強(qiáng)及免疫功能低下等造血遠(yuǎn)期損害效應(yīng)(圖)。此外,靶向HSC-Treg交叉對話或清除Tregs均可有效減輕電離輻射誘導(dǎo)的骨髓造血遠(yuǎn)期損害效應(yīng)。
該研究解析了電離輻射致骨髓造血遠(yuǎn)期損害的效應(yīng)與機(jī)制,拓展了衰老HSCs存活及優(yōu)勢擴(kuò)增發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識,為電離輻射致骨髓造血遠(yuǎn)期損害的防治提供了新思路。