淋巴瘤精化免疫治療策略

抗程序性細(xì)胞死亡-1 (anti-PD-1)療法對復(fù)發(fā)或難治(r/r)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)顯示出良好的療效和良好的耐受性。然而，對抗PD-1治療有客觀反應(yīng)的r/r cHL患者的長期預(yù)后數(shù)據(jù)有限。

來自4個2期臨床試驗的260名應(yīng)答者被納入該研究。年齡中位數(shù)為32歲，男女比例為1.3:1。中位隨訪期31.1個月后，116名(44.6%)應(yīng)答者出現(xiàn)疾病進展，18名(6.9%)死亡。3年無進展生存率(PFS)和總生存率(OS)分別為55.1%和89.7%。部分緩解(PR)患者的預(yù)后較完全緩解患者差(3年PFS, 29.5% vs. 72.3%，P < 0.001，3年OS, 81.5% vs. 94.4%，P = 0.017)。此外，與復(fù)發(fā)疾病患者相比，難治性疾病患者的生存結(jié)局較差。多因素Cox回歸分析顯示，PR和難治性疾病是PFS的獨立危險因素?？傊?，PR和難治性疾病對r/r cHL患者抗PD-1治療的生存獲益有負(fù)面影響，這突出了多模式治療策略的必要性。

霍奇金淋巴瘤(HL)約占所有淋巴瘤的10%。據(jù)估計，2020年全球有83087例與HL相關(guān)的新病例和23376例死亡。盡管它是一種惡性腫瘤，但由于治療策略的發(fā)展，HL被認(rèn)為是一種可治的疾病。一項回顧性隊列研究顯示，試驗參與者的10年和20年總生存率(OS)分別為81%和67%，而在臨床試驗之外接受治療的患者的OS分別為77%和65%。此外，生存率隨著時間的推移而提高。例如，在1990-1994年和2005-2009年期間，15-17歲患者的10年OS從80%增加到95%，18-24歲患者的10年OS從88%增加到94%。

盡管預(yù)后良好，但20-30%的經(jīng)典HL (cHL)患者在目前的標(biāo)準(zhǔn)治療下會出現(xiàn)難治性疾病或復(fù)發(fā)。自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)被推用于年輕和健康的患者，他們在補救性化療后獲得緩解。一項回顧性研究顯示，501例高危復(fù)發(fā)HL患者的5年無進展生存率(PFS)和OS率分別為55%和73%。然而，近50%接受ASCT的患者在移植后出現(xiàn)疾病進展移植后進展的患者，以及那些不適合移植的患者，與傳統(tǒng)的補救性化療相比，表現(xiàn)出較差的結(jié)果。

較新的藥物，如brentuximab vedotin (BV)和抗PD-1，在復(fù)發(fā)或難治性(r/r) cHL患者中顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)化療的療效和安全性在一項關(guān)鍵性的BV 2期試驗中，102例ASCT失敗后的r/r cHL患者的5年PFS和OS率分別為22%和41%。在CheckMate 205研究中，243例接受nivolumab治療的患者的總緩解率(ORR)為69%，完全緩解率(CR)為16%。在KEYNOTE-087研究中，210名接受派姆單抗治療的患者的ORR為71.9%，中位PFS為13.7個月一項比較派姆單抗和BV治療r/r cHL的隨機研究顯示，前者的PFS優(yōu)于后者(中位時間分別為13.2個月和8.3個月)。然而，目前關(guān)于對抗PD-1治療有反應(yīng)的r/r cHL患者的長期預(yù)后的數(shù)據(jù)有限。

在該研究中，應(yīng)答者的3年PFS總體為55.1%;在以CR為佳緩解的患者中，3年PFS率比PR患者高2.5倍(分別為72.3%和29.5%)。這些發(fā)現(xiàn)證實，緩解程度越深，生存優(yōu)勢越大。接受抗PD-1治療的非難治性疾病患者表現(xiàn)出更好的生存獲益(3年PFS, 49.1%對66.5%)。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了根據(jù)既往治療和反應(yīng)分層評估抗PD-1治療的生存獲益的必要性。

在目前的研究中，抗PD-1治療≥24個月的患者的3年PFS率比治療<24個月的患者高2.6倍。即使在CR患者亞組中，持續(xù)抗PD-1治療≥24個月的患者3年PFS率也增加了30%以上。這些研究結(jié)果表明，抗PD-1治療持續(xù)時間≥24個月可能是有反應(yīng)的患者，抗PD-1治療持續(xù)時間越長，生存率越高。

總之，該研究探討了抗PD-1療法治療r/r cHL患者的長期預(yù)后。在31.1個月的中位隨訪期后，超過一半的應(yīng)答者存活且無疾病進展。近五分之一的抗pd -1治療應(yīng)答者，以CR和非難治性疾病為特征，有好的生存結(jié)果，3年PFS率超過80%，這意味著這部分患者可以通過抗PD-1治療治復(fù)發(fā)患者的長期生存益處。然而，那些患有PR的患者，無論是否患有難治性疾病，其生存結(jié)果都較差，3年PFS率低于50%。因此，有必要在抗PD-1治療獲得客觀反應(yīng)的患者中進一步研究多模式治療策略，以便在r/r cHL患者中獲得更大的疾病進展自由和生存改善。