K-RAS突變誘發(fā)肺腺癌的新機(jī)制

腫瘤的發(fā)生仍然是現(xiàn)代癌癥生物學(xué)中重要的問題之一。表觀遺傳的變化，包括DNA甲基化、染色質(zhì)修飾、核小體定位和非編碼RNA的改變，均可能導(dǎo)致基因功能改變和細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤。在肺癌，結(jié)腸癌和胰腺癌等多種癌癥中都存在致癌Kras突變，闡明基因的功能改變?nèi)绾螌?dǎo)致腫瘤發(fā)生，并尋找可抑制腫瘤發(fā)生的藥物靶點(diǎn)，嘗試開發(fā)針對(duì)KrasG12D的治療新策略具有重要的臨床意義。。該研究揭示了PRC1家族重要成員CBX4的缺失會(huì)影響基因組穩(wěn)定性，并在KrasG12D突變背景下通過調(diào)節(jié)P15，P16等凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，使大部分細(xì)胞在初始階段凋亡，而存活細(xì)胞的多種腫瘤相關(guān)基因和Hippo等信號(hào)通路改變，誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生的現(xiàn)象。該研究提供了低CBX4水平肺癌發(fā)生的可能機(jī)制，并為精靶向具有KrasG12D突變的癌癥治療提供了新線索。

在該研究中，通過LSL-KrasG12D激活誘導(dǎo)肺腺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)CBX4缺失的LSL-KrasG12D突變小鼠中肺腺癌發(fā)多，發(fā)展快，且預(yù)后更差。然而在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在使用Adeno-Cre病毒處理幾天內(nèi)，超50%的Primary Cbx4-/-,KrasG12D細(xì)胞凋亡。而后續(xù)的實(shí)驗(yàn)也證明的確存在一小部分細(xì)胞在長期培養(yǎng)中存活，即Selected Cbx4-/-,KrasG12D 細(xì)胞，有著更強(qiáng)的增殖和轉(zhuǎn)化能力。流式分選和核型分析結(jié)果顯示Selected Cbx4-/-, KrasG12D 細(xì)胞存在更多的非整倍體染色體的細(xì)胞。進(jìn)一步的RNA-seq結(jié)果和機(jī)制研究還發(fā)現(xiàn)CBX4缺失會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性升高，在初始階段引起P15、P16的上調(diào)并誘發(fā)凋亡相關(guān)基因高表達(dá)，而導(dǎo)致大部分細(xì)胞走向死亡。只有少數(shù)細(xì)胞因Hippo信號(hào)通路在內(nèi)的多種信號(hào)通路發(fā)生改變，從而獲得更強(qiáng)的增殖和轉(zhuǎn)化能力，這些細(xì)胞能夠在基因組不穩(wěn)定的環(huán)境中存活，并誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。團(tuán)隊(duì)此前的研究揭示了CBX4高表達(dá)的肺腺癌的機(jī)制，而本研究補(bǔ)充了在低CBX4水平的肺腺癌發(fā)生與發(fā)展過程中CBX4的重要作用，為未來KrasG12D背景下的腫瘤相關(guān)精靶向治療的研究提供了新的線索。