CAR-T療法新突破，一招治療所有血液癌癥

CAR-T細胞療法是由每個患者自己的T細胞通過基因工程改造而來的，從患者血液中收集T細胞，在實驗室中改造和擴增，然后作為一種“活細胞藥物”重新輸回患者體內(nèi)。賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June教授的研究帶來了2017年獲批上市的世界CAR-T細胞療法——Kymriah。目前FDA共批準(zhǔn)上市了6款CAR-T細胞療法，它們都是針對某一類血液癌細胞的靶抗原設(shè)計的，因此，每一款的治療范圍都比較窄。例如，Kymriah療法就是靶向B細胞表面的CD19，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性急性B淋巴細胞白血（r/r B-ALL）。到目前為止，還沒有開發(fā)出一種靶向細胞療法能夠在所有不同類型的血液和骨髓類癌癥中發(fā)揮治療作用。2023年8月31日，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院Saar Gill教授、Carl June教授等在Science子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：Epitope ba[x]se editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy的研究論文。CD45存在于幾乎所有的血液細胞表面（當(dāng)然也包括血液癌細胞），該研究使用腺嘌呤堿基編輯器（ABE）開發(fā)了一種“表位編輯”策略，堿基編輯后CD45能夠在血液系統(tǒng)內(nèi)正常工作，而又不被CAR-T細胞識別。使用這種“表位編輯”策略對造血干細胞和CAR-T細胞進行改造，輸入體內(nèi)后，這些靶向CD45的CAR-T細胞不會自相殘殺，也不會殺死輸入的表位編輯的造血干細胞，但能夠殺死表達正常CD45的血液癌細胞。

論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)細胞免疫療法中心主任Carl June教授表示，目前CAR-T細胞療法的一個缺點是，每種療法必須根據(jù)不同癌癥類型的靶點單獨開發(fā)。而這項研究為更通用的方法奠定了基礎(chǔ)，有望將CAR-T細胞療法擴展到所有血液類癌癥。CD45存在于幾乎所有的血液細胞表面，并且通常在血液腫瘤細胞上高表達。如果直接開發(fā)一款靶向CD45的CAR-T細胞療法，確實可以清除血液腫瘤細胞，但這會清除患者其他健康的血液細胞，包括紅細胞、血小板，甚至是產(chǎn)生新的血細胞的骨髓干細胞。此外，T細胞也屬于血液細胞，通常也表達CD45，因此，靶向CD45的CAR-T細胞療法在輸入患者體內(nèi)之前就會發(fā)生自相殘殺。為了克服這一挑戰(zhàn)，研究團隊使用堿基編輯（ba[x]se editing）技術(shù)開發(fā)了一種表位編輯新策略，這涉及CAR-T細胞和造血干細胞（HSC）的基因編輯，以改變CAR-T細胞與CD45蛋白結(jié)合的“表位”。堿基編輯后的CD45仍然有效，但與正常CD45有很大差異，因此靶向CD45的CAR-T細胞不能識別和攻擊它們。因此，這本質(zhì)上是造血干細胞移植和CAR-T細胞療法的結(jié)合。當(dāng)這些編輯后的靶向CD45的CAR-T細胞輸入后，能夠殺死攜帶正常CD45的血液癌細胞，包括患者來源的急性髓系白血病、B細胞淋巴瘤和急性T細胞白血病。但它們不會自相殘殺，也不會殺死移植的表位編輯的造血干細胞。直接基因敲除CD45的造血干細胞不同的是，表位編輯的造血干細胞能夠植入、持續(xù)存在和分化，從而產(chǎn)生新的血液細胞。研究團隊在細胞和小鼠模型中進行了大量實驗，以測試了這一表位編輯策略的可行性。試驗結(jié)果顯示，這種新方法不僅可以阻止靶向CD45的CAR-T細胞的自相殘殺或攻擊表位編輯的造血干細胞，而且可以迅速摧毀血液癌細胞。在小鼠實驗中，靶向CD45的CAR-T細胞在輸入后3周內(nèi)消除了白血病細胞，并且在兩個多月后仍然存在并且能夠持續(xù)殺死白血病細胞。

據(jù)悉，研究團隊正在進行進一步的毒理實驗，并在其他模型中進行驗證，為進入人體臨床試驗做準(zhǔn)備。