靶向mSWI/SNF復(fù)合物：讓CAR-T細(xì)胞更持久地抗擊癌癥

嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞是一種有望改變癌癥治療方式的創(chuàng)新技術(shù)。然而，CAR-T細(xì)胞在抗癌過程中常常會(huì)出現(xiàn)衰竭現(xiàn)象，限制了其治療效果的持久性。來自美國(guó)丹娜-法伯癌癥研究院和紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核中的mSWI/SNF（或BAF）復(fù)合物在激活T細(xì)胞攻擊癌癥和觸發(fā)衰竭方面起著重要作用。

CAR-T細(xì)胞療法通過對(duì)患者的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其能夠識(shí)別和摧毀癌細(xì)胞。然而，CAR-T細(xì)胞往往表現(xiàn)出脆弱性，難以持久地進(jìn)行攻擊?？茖W(xué)家們一直在努力尋找衰竭現(xiàn)象的根源。這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，mSWI/SNF復(fù)合物在T細(xì)胞的激活和衰竭過程中發(fā)揮著重要作用。因此，通過利用CRISPR等基因編輯技術(shù)或使用靶向藥物來干預(yù)這些復(fù)合物的功能，有望減少衰竭現(xiàn)象，使CAR-T細(xì)胞和其他抗腫瘤T細(xì)胞能夠持久地對(duì)抗癌癥。

mSWI/SNF復(fù)合物是一種分子機(jī)器，可以在基因組上滑動(dòng)，并控制基因的開啟和關(guān)閉。該研究發(fā)現(xiàn)，mSWI/SNF復(fù)合物的位置受到轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，這些轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于激活特定基因組非常重要。通過追蹤這些復(fù)合物在T細(xì)胞中的模式變化，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)不同的轉(zhuǎn)錄因子組合似乎指導(dǎo)復(fù)合物在DNA上的特定位置。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在抑制編碼mSWI/SNF復(fù)合物多種成分的基因時(shí)，T細(xì)胞不僅不會(huì)進(jìn)入衰竭狀態(tài)，而且它們的增殖能力甚至比以前更強(qiáng)。為了驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，研究人員使用了靶向mSWI/SNF復(fù)合物的小分子抑制劑和降解劑。他們發(fā)現(xiàn)，這些抑制劑的存在減少了促進(jìn)細(xì)胞衰竭的基因活性，增加了促進(jìn)激活的基因活性。此外，在用接觸過這些抑制劑的CAR-T細(xì)胞治療動(dòng)物模型時(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)也得到了抑制。

目前，針對(duì)mSWI/SNF復(fù)合物催化活性的特定化合物正在進(jìn)行針對(duì)癌癥的臨床試驗(yàn)。這些發(fā)現(xiàn)為改善癌癥和其他疾病的免疫治療方法提供了新的途徑。雖然還有許多工作要做，但這項(xiàng)研究為進(jìn)一步探索mSWI/SNF功能的臨床應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。