促進(jìn)抗腫瘤免疫治療的新策略

研究背景

01

精醫(yī)學(xué)需要能夠全面診斷和治療疾病的有效策略。然而，目前大多數(shù)可用的技術(shù)都面臨著一些缺點(diǎn)，并受到一些阻礙。熒光成像具有較高的靈敏度，但穿透組織的能力有限。相比之下，光聲成像具有良好的穿透深度和空間分辨率，但靈敏度相對較低。因此，熒光和PA成像的結(jié)合可以提供全面的疾病信息。然而，由于熒光和PA信號分別與發(fā)色團(tuán)的輻射和非輻射通道有關(guān)，因此很難同時獲得它們的大亮度。另一方面，傳統(tǒng)的一線癌癥治療方法，如手術(shù)、化療、放療等，由于腫瘤的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，抗腫瘤效果有限。近年來，免疫療法改變了癌癥治療的模式，顯示出治療惡性腫瘤的巨大潛力。然而，免疫治療的臨床應(yīng)用仍然面臨著大多數(shù)實(shí)體瘤免疫原性低，對免疫治療無應(yīng)答的問題，被定義為“冷瘤”。

免疫原性細(xì)胞死亡(Immunogenic cell death, ICD)是一種很有前景的激活腫瘤細(xì)胞免疫原性以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的方法。近年來，研究表明光動力療法(PDT)是一種光敏劑在光照射下與氧反應(yīng)產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2)和/或活性氧(ROS)的過程，不僅可以直接破壞腫瘤細(xì)胞，還可以通過有效誘導(dǎo)ICD引發(fā)免疫原性。然而，基于PDP的ICD誘導(dǎo)劑仍然面臨一些障礙。光很難穿透腫瘤組織深處，抑制了抗腫瘤效果。因此，光療與其他治療方式的結(jié)合將是提高癌癥免疫治療效果的一個很好的選擇。

一些化療藥物已被報道具有免疫調(diào)節(jié)能力。然而，由于小分子藥物對疾病部位的靶向能力差，會引起全身毒性。基于納米技術(shù)的給藥系統(tǒng)可以促進(jìn)藥物在疾病中的蓄積。納米給藥系統(tǒng)雖然可以通過增強(qiáng)滲透性和滯留性(EPR)效應(yīng)改善化療藥物在腫瘤部位的蓄積，但它也會轉(zhuǎn)移到其他器官，特別是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)，如肝臟和脾臟，對這些器官造成負(fù)擔(dān)甚至損害。一種的方法是使用安全的前藥，并在特定的外部觸發(fā)或疾病微環(huán)境中釋放游離藥物。低氧性質(zhì)是腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)的一個重要標(biāo)志，可以用來設(shè)計低氧反應(yīng)性的前藥，在腫瘤部位釋放藥物。然而，低氧TME通常不足以迅速觸發(fā)藥物前轉(zhuǎn)化。

研究過程

02

本研究中，研究人員開發(fā)了一種結(jié)合近紅外AIEgen和缺氧反應(yīng)前藥的有機(jī)光療平臺，可以實(shí)現(xiàn)腫瘤的熒光和PA雙模成像，以及由強(qiáng)PDT效應(yīng)和自加速化療介導(dǎo)的聯(lián)合免疫治療。驗(yàn)證了甲氧基取代TPE是提高AIE特性和摩爾吸收系數(shù)，同時提高熒光和PA亮度的有效策略。值得注意的是，在MTPE-TT中，I型和II型PDT過程都通過更有效的ISC轉(zhuǎn)變而被放大。將高性能的AIEgen和PTX為基礎(chǔ)的低氧反應(yīng)前藥配制成有機(jī)NPs，可以進(jìn)一步與M1巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜偽裝，提高腫瘤靶向能力。熒光和PA成像的互補(bǔ)優(yōu)點(diǎn)允許對腫瘤部位進(jìn)行敏感的描繪，為光療提供準(zhǔn)確的指導(dǎo)。光產(chǎn)生的ROS能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的ICD，在此過程中，氧氣消耗導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧，觸發(fā)PTX的釋放，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。得益于優(yōu)異的PDT特性和自加速化療前藥，該納米平臺能夠激發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫，同時抑制原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處腫瘤。本研究提出甲氧基取代是一種通過增強(qiáng)AIE效應(yīng)來提高熒光亮度，通過增強(qiáng)光吸收能力來提高PA強(qiáng)度，通過增強(qiáng)ISC過程來促進(jìn)I型和II型PDT的有效方法。結(jié)合PDT藥物和低氧反應(yīng)前藥的自加速策略是開發(fā)強(qiáng)大的免疫治療藥物以促進(jìn)基于ICD的抗腫瘤治療的有效途徑。因此，本研究將為高性能有機(jī)治療藥物的開發(fā)和多功能成像引導(dǎo)的癌癥免疫治療提供見解。