新研究揭示：間充質(zhì)干細(xì)胞是治療糖尿病潛在候選細(xì)胞

糖尿病是全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，具有較高的發(fā)病率和致殘率。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，每2個(gè)中國(guó)成年人就有1個(gè)糖尿病前期患者，10個(gè)中國(guó)成年人里就有1個(gè)糖尿病人。糖尿病正在成為現(xiàn)代人大的健康挑戰(zhàn)之一。且隨著患病率的逐年攀升，糖尿病也已經(jīng)成為繼心血管病、腫瘤之后威脅人類健康的第三大疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為一類具有自我更新能力、多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)功能的成體干細(xì)胞。

這項(xiàng)前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的二期試驗(yàn)于2015年10月至2018年12月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。183名患者進(jìn)行了資格篩選，招募了91名患者。入選受試者被隨機(jī)分配接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植或安慰劑，共有73名(86.8%)患者完成了試驗(yàn)。

符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分配接受三次靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(100mL)或相同體積外觀的安慰劑，回輸臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)為1×10^6/kg，每次間隔4周。出院后，每12周隨訪患者，并要求患者在隨訪期間內(nèi)每天都進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)(每周≥15次，包括5點(diǎn)曲線)。

結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組有20%的患者在治療后48周時(shí)實(shí)現(xiàn)了HbA1c<7.0%和每日胰島素用量減少≥50%的目標(biāo)，高于安慰劑組（4.55%）。

在37名接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者中，有5名患者在干細(xì)胞治療后 (12±7.6周達(dá)到無(wú)胰島素水平，并在37.2±15.2周內(nèi)也沒(méi)有再次使用。相比之下，安慰劑組的患者則必須依賴胰島素治療。結(jié)果表明，治療組中有5人在治療后10到13個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)擺脫了胰島素依賴。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平下降，在治療后9周下降到低點(diǎn)，在20、32和48周時(shí)略有上升，但仍然低于基線值。在48周時(shí)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植組的糖化血紅蛋白水平下降了1.31%，而對(duì)照組僅下降了0.63%，這些結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療2型糖尿病的治療潛力。

此外，葡萄糖鉗夾檢測(cè)結(jié)果（葡萄糖鉗夾技術(shù)，是一種定量檢測(cè)胰島素分泌和胰島素抵抗的方法。）也顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植有效降低了2型糖尿病患者的胰島素抵抗。

間充質(zhì)干細(xì)胞改善胰島功能的途徑[3]：

01.將干細(xì)胞植入胰腺以通過(guò)分化獲得更健康的胰島B細(xì)胞，這極大地減少了外源性胰島素注射的量和外源性胰島素對(duì)身體的副作用

02.激活和再生體內(nèi)的胰島細(xì)胞，改善胰腺的微環(huán)境

03.調(diào)節(jié)紊亂的免疫系統(tǒng)，使免疫細(xì)胞恢復(fù)正常，不再攻擊胰島β細(xì)胞

04.增加受體細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，從而降低胰島素抵抗

05.可溶性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的釋放促進(jìn)小血管的形成，調(diào)節(jié)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)

不僅如此，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于糖尿病心肌損害、糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、勃起功能障礙等并發(fā)癥，同樣有在臨床研究中表現(xiàn)出了積極的效果[3]。

綜上，臨床研究表明通過(guò)靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求，緩解2型糖尿病患者的胰島素抵抗。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植是2型糖尿病患者的潛在治療選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞

治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用

近年來(lái)，各國(guó)學(xué)者對(duì)干細(xì)胞移植治療糖尿病進(jìn)行了深入研究。截至2022年11月，以“diabetes”和“stem cell”為關(guān)鍵詞，檢索美國(guó)NIH全球大的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)果顯示全球范圍內(nèi)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)共計(jì)252項(xiàng)，先后已有中國(guó)、美國(guó)、印度等國(guó)家報(bào)道了MSCs治療2型糖尿病的臨床研究結(jié)果。

2008 年,Jiang等[5] 對(duì)胎盤來(lái)源MSCs用于糖尿病的治療進(jìn)行了探索。研究人員以靜脈注射方式將1.35×106/kgMSCs分3次注入10例患者體內(nèi)，每次輸注間隔時(shí)間為1個(gè)月。10例患者于移植后6個(gè)月出現(xiàn)胰島素需求量減少，4 例患者胰島素減量超過(guò)50%。平均糖化血紅蛋白( HbA1c) 由移植前9.8%降至移植后6.7%，C肽和胰島素水平均改善，所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肝損傷、免疫排斥等反應(yīng)。

2010年5月，Liu等[6] 采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療22例Ⅱ型糖尿病患者，開(kāi)展了1項(xiàng)為期12個(gè)月的自身前后對(duì)照試驗(yàn)。該研究選用外周靜脈和脾動(dòng)脈兩種MSCs移植途徑，兩次移植以5d為間期，共輸注1×106 /kg MSCs。平均糖化血紅蛋白( HbA1c) 的下降程度在治療后3個(gè)月時(shí)減緩，由移植前( 8.20±1.69) %降低至( 6.89±0.90) %；空腹血糖在MSCs 移植后不同監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)均有不同程度下降，在6個(gè)月時(shí)差異，并在12個(gè)月隨訪期內(nèi)維持在較低水平。口服葡萄糖耐量試驗(yàn)( oral glucose tolerance test，OGTT) 2h血糖在術(shù)后1個(gè)月達(dá)到低?？崭?/span>C肽和胰島素水平在術(shù)后1個(gè)月開(kāi)始增加，并在6個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值。在12個(gè)月隨訪期，所有需使用胰島素的患者注射劑量均較移植前減低，并在12個(gè)月內(nèi)維持較低水平；29%患者胰島素注射劑量減少超過(guò)50%; 41%患者在術(shù)后2~6個(gè)月停用外源性胰島素，達(dá)到完全緩解狀態(tài)并平均維持(9.3±3.8)個(gè)月。此外，5例口服降糖藥的患者中，有1例停用口服降糖藥。

Vertex制藥公司的在研細(xì)胞療法VX-880獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的快速通道資格（FTD）認(rèn)定。這是一種干細(xì)胞衍生的、完全分化的胰島細(xì)胞療法，用于治療1型糖尿病。對(duì)一位遭受Ⅰ型糖尿病折磨有40年之久的患者進(jìn)行了治療，在移植270天后，這名原本“胰島失靈”的患者已經(jīng)完全停止了胰島素的使用。

“擺脫胰島素”是眾多糖尿病患者深切的希望，隨著對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病機(jī)理的深入研究，間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病治療上臨床應(yīng)用效果預(yù)期大大提高。我們也期待著隨著再生醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，糖尿病及其并發(fā)癥將不再是難以治的頑疾，更多的病患將獲得的救贖。