人多能干細胞源心外膜細胞促進梗死心肌修復

心肌梗塞導致不可逆的心肌細胞死亡，丟失的心肌細胞被纖維疤痕替代，繼而導致心臟功能適應不良甚至心力衰竭，威脅患者健康和生命。同時，心梗導致其他非心肌細胞死亡和心肌組織破壞；而急性心梗后過度炎癥反應又加重了心肌損傷。因此，探索適度調(diào)控急性心梗后炎癥微環(huán)境、激活心臟內(nèi)源性修復機制和方法，對發(fā)展促進梗死心肌修復的策略具有重要意義。心外膜細胞（hEPs）主要分布在心包膜臟層，為間皮細胞，在心臟發(fā)育過程中通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化參與冠狀動脈形成與心肌細胞增殖調(diào)控。移植心臟分離的心外膜來源細胞具有促進小鼠梗死心肌修復的作用，但機制尚未闡明。hEPs作為支持細胞與人多能干細胞（hPSCs）源心肌細胞（hCMs）共移植，促進hCMs肌絲結(jié)構(gòu)成熟和駐留，而hEPs是否具有促進梗死心肌修復的作用尚不清楚。近日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究組與同濟大學附屬東方醫(yī)院高崚研究組合作，在Advanced Science期刊發(fā)表了題為：hESC-Derived Epicardial Cells Promote Repair of Infarcted Hearts in Mouse and Swine的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)移植人多能干細胞（hPSCs）源心外膜細胞（hEPs）可改善小鼠和豬心肌梗死后心功能、抑制疤痕形成，并發(fā)現(xiàn)hEPs通過抑制干擾素IFN-b介導的炎癥反應，進而促進梗死心肌修復的旁分泌新因子新機制。

科研人員利用小鼠和豬心梗模型，并結(jié)合多種研究方法發(fā)現(xiàn)，心梗急性期移植hEPs促進小鼠心功能恢復、抑制疤痕形成，并伴隨著單核/巨噬細胞浸潤減少、修復型巨噬細胞增多、促進心肌細胞存活和血管、淋巴管新生。機制分析發(fā)現(xiàn)hEPs移植抑制梗死心肌炎癥反應，尤其是下調(diào)I型干擾素（IFN-I）信號；IFN-I受體激動劑RO8191削弱hEPs介導的抑制炎癥反應、促進修復型巨噬細胞極化和心肌修復的作用；質(zhì)譜篩選和多方驗證發(fā)現(xiàn)hEPs分泌內(nèi)凝集蛋白（ITLN1），可與IFN-β結(jié)合，模擬hEPs抑制IFN-I介導的炎癥反應和促進修復型巨噬細胞極化的作用；移植ITLN1敲低的hEPs則取消hEPs在梗死心臟抑制IFN-I信號、炎癥調(diào)控和心肌修復作用。進一步，研究在更接近臨床的豬心梗模型證明移植hEPs抑制炎癥反應、促進豬梗死心肌修復，而未觀察到器官毒性。綜上，hEPs移植促進小鼠和豬梗死心肌修復，其主要機制之一是hEPs分泌的ITLN1與IFN-β相互作用，進而抑制IFN-I途徑介導的巨噬細胞炎癥反應、促進修復型巨噬細胞極化?？偟膩碚f，該研究揭示了hEPs及分泌的蛋白因子通過抑制IFN-I途徑調(diào)控炎癥反應，進而促進了心肌修復的重要作用，并發(fā)現(xiàn)了調(diào)控IFN-β的新模式和調(diào)控炎癥反應的新機制，證明了精確調(diào)控急性心梗后炎癥反應對心肌修復頗為重要、提示hEPs有可能成為心梗后心肌修復的新型細胞來源。