可殺死腫瘤細胞、刺激免疫系統(tǒng)的新策略

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)致命的原發(fā)腫瘤之一。盡管目前有許多新型免疫療法正在研發(fā)中，但在臨床研究中仍難以取得突破性的結果。其原因可能是膠質(zhì)瘤的抑制性腫瘤微環(huán)境限制了目前作為免疫治療主要靶點的特異性免疫細胞(如T細胞)的功能。

在腫瘤中富集的腫瘤相關巨噬細胞在GBM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，正成為免疫治療的研究熱點。與CAR-T細胞不同，CAR-巨噬細胞具有優(yōu)越的腫瘤浸潤能力，不僅可以直接殺死腫瘤細胞，還可以刺激免疫系統(tǒng)、重塑TME和呈遞抗原。

研究背景

01

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是成人中常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，全球年發(fā)病率為5 ~ 6 / 10萬人，具有高度異質(zhì)性和侵襲性。膠質(zhì)母細胞瘤是致命的膠質(zhì)瘤，占所有彌漫性膠質(zhì)瘤診斷的70-75%。盡管有手術、放療和化療等常規(guī)治療方法，但患者的中位生存期僅為14 ~ 17個月。因此，開發(fā)新的治療方法至關重要，如靶向治療、免疫治療和電場治療等。

過去20年的研究表明，腫瘤微環(huán)境(TME)是腫瘤行為的關鍵決定因素，并與腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移有關。此外，顱內(nèi)淋巴管的發(fā)現(xiàn)提高了人們對免疫細胞在腦腫瘤中的重要性的認識，挑戰(zhàn)了之前關于大腦耐受和免疫特權的假設。膠質(zhì)瘤的特征是高度抑制性和獨特的“冷”免疫微環(huán)境，包括腫瘤細胞來源的免疫抑制因子、耗竭的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)、調(diào)節(jié)性T細胞以及下調(diào)的MHC和自我呈現(xiàn)。雖然T細胞相關療法(如嵌合抗原受體T (CAR-T)細胞療法或靶向程序性死亡受體配體1 (PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4 (CTLA-4)的免疫檢查點抑制劑(ICI))在治療腦外腫瘤方面顯示出了希望，但GBM的TME的弱淋巴細胞反應性限制了它們在GBM免疫療法中的療效。

鑒于單淋巴細胞相關療法的有限成功，研究GBM微環(huán)境中的其他免疫細胞可能是有效免疫療法的關鍵。腫瘤相關巨噬細胞(TAM)在腫瘤質(zhì)量中占很大一部分，占30-50%的細胞，其中約15%來自固有小膠質(zhì)細胞，85%通過腫瘤來源的趨化因子從外周來源的單核細胞募集。TAM可以根據(jù)其個體發(fā)育、表面蛋白標志物和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分為幾個組。一些TAM促進腫瘤血管生成、免疫逃逸和腫瘤增殖，導致腫瘤分級更高、預后更差和治療耐藥性增加，而其他TAM則顯示出抗腫瘤活性。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，我們可以設計針對前腫瘤TAM的治療策略，如去除TAM、重新教育和抑制其前腫瘤功能。此外，我們可以利用募集的單核/巨噬細胞轉(zhuǎn)移藥物或治療基因的能力，將其作為生物治療的工具進行操作。

研究結果

02

TAM在腫瘤免疫應答中發(fā)揮重要作用，其表型多樣性可導致促腫瘤作用或抑腫瘤作用。然而，靶向TAM治療的成功依賴于我們對其特性的全面理解。深入了解TAM在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，有助于確定更精確的治療靶點，減少腫瘤治療的耐藥性。腫瘤細胞可以通過進化和免疫編輯逃避常規(guī)治療和免疫治療。研究表明，TME成分，尤其是TAM，與腫瘤共同進化，因此難以粗略靶向所有巨噬細胞，從而導致治療抵抗?？朔@一挑戰(zhàn)的潛在策略是基于TAM各成分的功能設計更精確的治療。此外，將TAM清除與工程化巨噬細胞引入相結合可以利用細胞群之間的競爭效應來逃避治療抵抗。這些策略強調(diào)了理解TAM的作用機制和藥物的必要性。

在CAR治療方面，已經(jīng)探索了幾個GBM治療的靶點，包括白細胞介素-13受體α2 (IL13Rα2)、EGFRvIII、HER2、CD70、B7-H3和其他，但其中許多靶點由于免疫抑制性TME、抗原漂移或下調(diào)和實體瘤的異質(zhì)性而不能在CAR- T治療中產(chǎn)生決定性結局。人們嘗試了各種方法來克服這些挑戰(zhàn)，如引入免疫抑制劑、趨化因子和增加CAR或CAR-T細胞類型。CAR -巨噬細胞療法在克服阻礙CAR-T細胞在GBM中應用的幾個挑戰(zhàn)方面顯示出了希望。與CAR-T細胞不同，CAR-巨噬細胞具有優(yōu)越的腫瘤浸潤能力，不僅可以直接殺死腫瘤細胞，還可以刺激免疫系統(tǒng)、重塑TME和呈遞抗原。

因此，CAR-巨噬細胞可能較少受到腫瘤異質(zhì)性和下調(diào)CAR靶點的影響，這可能會阻礙CAR-T療法的有效性。然而，需要更多的研究來充分了解CAR -巨噬細胞治療的機制。此外，與CAR-T療法相比，CAR -巨噬細胞療法在臨床前研究中顯示出相對較低的全身毒性。據(jù)推測，巨噬細胞在缺氧的TME中下調(diào)遷移相關受體(CCL2, CCL5)，這可能會在腫瘤部位捕獲募集的CAR -巨噬細胞，并降低全身毒性。此外，GBM常規(guī)手術后的局部治療策略也可能有助于減少全身毒性。