發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的病理新機制

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是毒性肽淀粉樣蛋白-β （Aβ）在腦內(nèi)的錯誤沉積、并伴有突觸缺失進而產(chǎn)生認知障礙。減少Aβ積累或維持突觸密度可以維持阿爾茨海默病患者的正常認知功能。TRPM7是一種獨特的離子通道，其C末端包含一個激酶結(jié)構(gòu)域。研究表明TRPM7與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。然而，目前TRPM7是如何參與此類疾病的病理過程仍是未解之謎。

近日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所那德（Nashat Abumaria）課題組在Science Signaling上發(fā)表了一項相關(guān)的科學(xué)研究。該項研究首先證明了阿爾茨海默病患者和兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬組織（參與學(xué)習(xí)和記憶過程的關(guān)鍵大腦區(qū)域）中的TRPM7表達量降低。隨后，作者發(fā)現(xiàn)上調(diào)TRPM7或者其激酶結(jié)構(gòu)域的表達量可抵消Aβ的病理毒性。并揭示TRPM7激酶結(jié)構(gòu)域是如何減少腦內(nèi)Aβ的沉積，并保護突觸密度，進而修復(fù)阿爾茨海默病模型小鼠的記憶缺陷的。

本研究在阿爾茨海默病患者的腦樣本中觀察到TRPM7的表達減少后，那德課題組進一步研究發(fā)現(xiàn)在兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬體中TRPM7的表達量也下降。在小鼠海馬原代神經(jīng)元培養(yǎng)中，作者還發(fā)現(xiàn)全長的TRPM7或其功能性激酶結(jié)構(gòu)域（M7CK）的過表達阻止了Aβ對突觸的毒性。而且，單獨過表達TRPM7的離子通道部分或激酶活性被抑制的TRPM7突變體不具有相同的保護作用。

TRPM7的功能激酶結(jié)構(gòu)域在不同年齡的阿爾茨海默病的年輕（5-6個月）和老年（14個月）模型小鼠的海馬體中過表達可以分別預(yù)防和逆轉(zhuǎn)其記憶缺陷。其激酶結(jié)構(gòu)域能夠有效修復(fù)其腦內(nèi)突觸密度，并減少其海馬體中的淀粉樣蛋白沉積。

在原代神經(jīng)元培養(yǎng)和小鼠腦中，作者還發(fā)現(xiàn)TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域與MMP14（一種參與降解Aβ的金屬蛋白酶）相互作用并將其激活。TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域?qū)Φ矸蹣拥鞍椎某练e的影響是通過其激酶段直接激活蛋白酶MMP14的活性所介導(dǎo)的，并通過MMP14促進其腦內(nèi)Aβ的降解和清除。

這項研究表明，TRPM7在神經(jīng)退行性疾病病理過程中表達量下降，并揭示了TRPM7通過參與降解Aβ進而影響阿爾茨海默病病理進程的科學(xué)機制。這種科學(xué)機制可能是阿爾茨海默病領(lǐng)域在基礎(chǔ)研究和治療應(yīng)用水平上的概念進步。