IL-1β通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞鐵死亡，促進(jìn)腫瘤免疫治療抵抗

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展伴隨著機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂和免疫監(jiān)視功能失調(diào)。腫瘤免疫治療通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)的方式重新激活免疫系統(tǒng)，恢復(fù)其免疫監(jiān)視功能以達(dá)到控制及清除腫瘤的目的，是腫瘤治療領(lǐng)域的革命性突破。

近年來(lái)，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了相比于單純化療，食管癌患者更能從“PD-1抗體+化療”模式中獲益，進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化研究證實(shí)也只是部分病人能夠真正獲益，仍有相當(dāng)比例的 “冷腫瘤”（如腸癌、腎癌等）患者對(duì)此類免疫療法響應(yīng)較差，長(zhǎng)期獲益比例低。腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)是導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療失敗的重要原因之一，深入探索腫瘤微環(huán)境抑制抗腫瘤免疫的作用方式和調(diào)控機(jī)制將為腫瘤免疫治療提供潛在的新靶點(diǎn)和新策略。

炎癥微環(huán)境是腫瘤的特征之一，至少有25%的腫瘤在發(fā)生學(xué)上與慢性炎癥相關(guān)。此外，長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥也在多種腫瘤中被證明可以降低癌癥發(fā)病率。白介素1β（IL-1β）是一種重要的促炎細(xì)胞因子，其基因多態(tài)性與胰腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。既往研究表明，IL-1β可通過(guò)激活NF-κB通路招募MDSC至腫瘤微環(huán)境從而抑制抗腫瘤免疫，但以此為基礎(chǔ)進(jìn)行的在PD-1抗體與含鉑化療基礎(chǔ)上額外聯(lián)合IL-1β中和抗體治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)卻宣告失敗，提示IL-1β影響抗腫瘤免疫的作用機(jī)制需要更為深入的研究。以往針對(duì)IL-1β的研究絕大部分聚焦于其對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞或炎癥細(xì)胞的調(diào)控，而IL-1β對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用及其在抗腫瘤免疫中的意義仍不明確。

腫瘤代謝重編程與腫瘤惡性增殖、轉(zhuǎn)移及免疫治療抵抗密切相關(guān)。中山大學(xué)徐瑞華團(tuán)隊(duì)一直致力于研究胃腸道腫瘤的臨床診治策略與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，近期發(fā)現(xiàn)：靶向葉酸代謝關(guān)鍵酶MTHFD2破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)抑制結(jié)直腸癌惡性進(jìn)展；腫瘤甲硫氨酸代謝以m6A依賴的方式增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)轉(zhuǎn)錄水平從而促進(jìn)免疫逃逸，展現(xiàn)了代謝調(diào)控在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用。因此，明確炎癥微環(huán)境是否通過(guò)調(diào)控腫瘤代謝介導(dǎo)免疫治療抵抗并闡明其分子機(jī)制對(duì)于提高免疫治療療效具有重要意義。

該研究揭示了IL-1β可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞線粒體內(nèi)膜蛋白NNT的乙酰化，從而調(diào)控鐵硫簇穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞鐵死亡并介導(dǎo)免疫治療抵抗。

NNT定位于線粒體內(nèi)膜，在質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)的驅(qū)動(dòng)下催化NADP+生成NADPH，其對(duì)線粒體NADPH的貢獻(xiàn)占比近50%。該研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β處理可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞中NNT乙?；揎椀纳险{(diào)，進(jìn)一步通過(guò)氨基酸位點(diǎn)突變及蛋白質(zhì)譜鑒定出K1042位點(diǎn)是受IL-1β調(diào)控的關(guān)鍵乙?；揎椢稽c(diǎn)。

機(jī)制研究表明，IL-1β通過(guò)誘導(dǎo)乙?；D(zhuǎn)移酶PCAF進(jìn)入至線粒體介導(dǎo)NNT K1042乙?；?，該位點(diǎn)的乙?；稍鰪?qiáng)NNT與其底物NADP+的親和力從而增強(qiáng)催化活性，進(jìn)而促進(jìn)NADPH的合成。在線粒體中NADPH參與維持鐵硫簇穩(wěn)態(tài)及含鐵硫簇蛋白的功能。該研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β處理可提高NNT野生型腫瘤細(xì)胞內(nèi)含鐵硫簇蛋白的功能，而NNT K1042位點(diǎn)突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)IL-1β無(wú)響應(yīng)。

鐵硫簇是細(xì)胞內(nèi)鐵離子的感受器，鐵硫簇不足會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞啟動(dòng)鐵饑餓反應(yīng)（iron-starvation response）從而上調(diào)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體TFRC的表達(dá)水平進(jìn)而從胞外攝取大量鐵，導(dǎo)致細(xì)胞鐵過(guò)載（iron overload）。

鐵死亡（ferroptosis） 是一種鐵離子依賴的由脂質(zhì)過(guò)氧化物過(guò)度累積導(dǎo)致的調(diào)控性細(xì)胞死亡，細(xì)胞內(nèi)的鐵過(guò)載會(huì)增加其對(duì)鐵死亡的敏感性。該研究發(fā)現(xiàn)在鐵死亡壓力下，IL-1β可降低NNT野生型腫瘤細(xì)胞內(nèi)的亞鐵離子和脂質(zhì)過(guò)氧化水平從而保護(hù)細(xì)胞免于發(fā)生鐵死亡但對(duì)NNT K1042位點(diǎn)突變的腫瘤細(xì)胞無(wú)保護(hù)作用。

既往研究表明，CD8+T細(xì)胞可通過(guò)分泌IFN-γ抑制腫瘤細(xì)胞xCT的表達(dá)并重塑脂代謝以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。

為探究IL-1β能否通過(guò)誘導(dǎo)NNT乙?；瘏f(xié)助腫瘤細(xì)胞抵抗免疫治療引發(fā)的鐵死亡，研究者構(gòu)建了多種小鼠腫瘤模型，結(jié)果表明，聯(lián)用IL-1β中和抗體或阻斷NNT乙酰化可增加PD-1抗體治療引發(fā)的腫瘤細(xì)胞鐵死亡。此外，該研究引入了多種癌種的免疫治療隊(duì)列樣本，結(jié)果表明，血清中IL-1β含量較高的腫瘤患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)更差。

總的來(lái)說(shuō)，該研究解析了IL-1β通過(guò)誘導(dǎo)NNT乙酰化抑制腫瘤細(xì)胞鐵死亡并介導(dǎo)免疫治療抵抗的新機(jī)制，明確了炎癥微環(huán)境可通過(guò)重塑腫瘤代謝降低免疫治療療效，拓寬了對(duì)炎癥微環(huán)境在腫瘤代謝重編程及抗腫瘤免疫中作用的認(rèn)知，為開(kāi)發(fā)新型免疫治療策略提供了新的視角。