國際學(xué)術(shù)刊物《自然》發(fā)表了人類泛基因組參考序列的階段性成果，在與之相關(guān)的3篇論文當(dāng)中，人類泛基因組參考聯(lián)盟提出了人類泛基因組參考草圖，以及兩個以這一參考圖為基礎(chǔ)的新遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。
自20世紀(jì)末啟動以來，人類基因組測序一直是國際遺傳學(xué)界關(guān)注的工程之一。人類基因組計劃中國項目負(fù)責(zé)人、中科院院士楊煥明曾說，人類基因組計劃之所以引人注目，首先源于人們對健康的需求。如果能夠解碼紛繁復(fù)雜的DNA序列，人類對于演化、醫(yī)療的理解將更上一層樓。人類基因組因此有了“生命天書”的稱號。
2001年2月12日，國際人類基因組計劃公布人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果；2003年4月15日，人類基因組序列草圖正式公布。在之后的20年中，人類基因組測序工作持續(xù)推進，并不斷取得階段性成果。其中一些意義比較重大的階段性成果，被人們稱為“里程碑”。
今年5月新發(fā)布的人類泛基因組參考草圖也是這樣的“里程碑”成果。深圳華大生命科學(xué)研究院副院長金鑫解讀說，這一成果的重大意義體現(xiàn)在“泛”字當(dāng)中——這份“泛”草圖意味著空前的多樣性，比起原先的參考基因組序列，它具有更好的全球代表性。
生命科學(xué)的“登月計劃”只是起點
基因組測序是遺傳學(xué)界的一個重要研究方向，眾多科研團隊圍繞不同目標(biāo)制訂了許多測序計劃，其中核心的是國際人類基因組計劃，該計劃于2001年2月12日公布了人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果。
人類基因組計劃是一項規(guī)模宏大的跨國科學(xué)工程，旨在測定組成人類染色體的30億個堿基對的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息的目的。
該計劃于1985年提出，來自美、英、法、德、日和中國六國的2000多名科學(xué)家共同參與了這一浩大工程，在測序技術(shù)尚且不發(fā)達的情況下，科學(xué)家歷時十余年發(fā)表了人類基因組工作草圖。
“可以說，人類參考基因組是生命科學(xué)領(lǐng)域重要的‘基礎(chǔ)設(shè)施’之一，許多生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的突破性研究都基于此產(chǎn)生。”金鑫說。
但是，這份“千呼萬喚始出來”的工作草圖依然缺失大量難以測定的片段，準(zhǔn)確性也受限于時代條件。因此，在之后的20余年中，這份圖譜經(jīng)歷了數(shù)次重大“升級”。
2003年4月15日，人類基因組序列草圖正式公布。2013年，參考基因組序列（GRCh38）正式發(fā)布。2022年4月，第一個完整的、無間隙的人類基因組序列問世，標(biāo)志著人類“生命天書”被完整寫成。
人類基因組計劃與“曼哈頓原子彈計劃”和“阿波羅計劃”并稱為三大科學(xué)計劃，被譽為生命科學(xué)領(lǐng)域的“登月計劃”——人類基因組工作草圖的完成就像是人類初次登上月球，取得這一成就需要大量付出，但它依然只是科學(xué)探索的起點而非終點。
金鑫表示，人類參考基因組就像是大樹的主干，是一切后續(xù)研究的基礎(chǔ)，但它并不完美，依然存在局限性?？茖W(xué)家圍繞這一主干開展了許多“添枝加葉”的工作，泛基因組就是其中之一。
泛基因組樣本擴大
人類參考基因組是人類遺傳學(xué)中使用廣泛的資源。但是，它目前的結(jié)構(gòu)是20多人基因的合并單倍型的線性組合，其中，來自歐洲人種的單個個體提供了大部分序列。
盡管全世界人類的絕大多數(shù)遺傳物質(zhì)都是相同的，只有少數(shù)基因決定了個體差異，但是相對單一的樣本意味著人們依然對這些創(chuàng)造差異的基因缺乏洞察，因此現(xiàn)有的人類參考基因組無法完全代表全球人類。
此外，由于人類基因當(dāng)中存在結(jié)構(gòu)變異和替代等位基因，人類參考基因組更加無法涵蓋人類物種的遺傳多樣性。金鑫把人類參考基因組的局限性歸納為兩方面，一是完整性不足，二是代表性不足。2022年，完整無間隙基因組序列的誕生很大程度上改善了完整性不足的問題，但是參考基因組的代表性仍未得到充分提高。
為了讓基因測序具有全球代表性，人類泛基因組參考聯(lián)盟應(yīng)運而生，這個組織的宗旨是構(gòu)建高質(zhì)量的人類參考基因組。目前，人類泛基因組參考聯(lián)盟的目標(biāo)是以350人的樣本為基礎(chǔ)，創(chuàng)建一個質(zhì)量高、完整度高、準(zhǔn)確度高的基因組，這350人來自世界各地，可以代表人類95%以上的遺傳多樣性。
今年5月發(fā)布的新研究進展就是這一計劃的階段性成果。目前，研究者組合了47個個體的遺傳物質(zhì)，為原有的參考人類基因組（GRCh38）添加了1.19億堿基對和1115個基因重復(fù)。
“相對于主要基于歐洲人種遺傳物質(zhì)建立的參考基因組，泛基因組把樣本擴大到了來自世界各地的人類個體，具有更好的全球代表性。對于歐美白人以外的廣大人群，這項工作的意義舉足輕重?！苯瘀握f。
將更好為人類健康服務(wù)
相比人類參考基因組，5月新發(fā)布的泛基因組檢測到結(jié)構(gòu)變異的數(shù)量增加了104%，相對之前翻了一番，這一數(shù)字不僅代表著龐大的數(shù)量，還意味著拯救更多生命的可能性。此外，目前的成果還只是人類泛基因組研究的一個階段性收獲，如前文所述，研究目標(biāo)是對350人的遺傳物質(zhì)進行測序，但截至目前僅完成了47人。
2010年，6歲的美國男孩尼古拉斯·沃爾克成為世界上第一個被基因測序技術(shù)拯救的兒童。這個男孩患上了嚴(yán)重的腸道感染病，經(jīng)歷了約百次手術(shù)但病因依然無法確定。醫(yī)生們通過基因測序，發(fā)現(xiàn)沃爾克的疾病來自一個罕見的基因突變。在此基礎(chǔ)上，沃爾克接受了臍帶血細(xì)胞移植。
除了沃爾克，世界上還有多例被基因技術(shù)治的病例，人類參考基因組是這些病人得到準(zhǔn)確診斷的重要基礎(chǔ)之一。泛基因組測量出來的結(jié)構(gòu)變異不僅使人們對人類基因組遺傳多樣性的理解更加完整，還讓更多患者得到了診斷和治療的可能性。
來自美國加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的研究者指出，基于這些成果，人們將更容易確定促成生理特征或臨床特征變異的遺傳因素，并在此基礎(chǔ)上造福更多人。
“人類泛基因組的研究進展有助于促進全球醫(yī)療公平。泛基因組吸納了更多不發(fā)達地區(qū)人類個體的樣本，這意味著它比參考基因組更適用于研究和輔助應(yīng)對這些人群的疾病?！苯瘀握f。
金鑫還強調(diào)，泛基因組研究能實現(xiàn)不同人群的遺傳信息對照，這會讓所有參與計劃的人群都從中受益。
金鑫所在的深圳華大生命科學(xué)研究院曾與多國科學(xué)家共同發(fā)起國際千人基因組計劃，這一計劃與泛基因組計劃類似，目標(biāo)都是在參考基因組的基礎(chǔ)上創(chuàng)建一個全球代表性更好的人類基因組圖譜。
“中國是個有14億人口的大國，中國人的遺傳多樣性十分豐富。中國學(xué)者同樣致力于建立代表性更強、更多樣化的基因組，為我國乃至世界的基因研究與醫(yī)療公平作出貢獻。目前我國科學(xué)界已有不少相關(guān)成果發(fā)表，預(yù)計近期還會有一系列重要成果問世?！苯瘀瓮嘎丁?/span>
