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惡性黑色素瘤精靶向治療有新突破

文章來源：健康報發(fā)布日期：2023-05-27瀏覽次數(shù)：74
我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)可利用小分子化合物TT012，使在惡性黑色素瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用的小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）成為治療的新靶點，這是惡性黑色素瘤精靶向治療的新突破。相關(guān)成果論文日前發(fā)表在國際期刊《細(xì)胞研究》上。

  該研究由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織外科副主任、惡性黑色素瘤中心主任陳勇教授帶領(lǐng)的臨床科研團(tuán)隊，聯(lián)合中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所王婧研究員、俞飚院士團(tuán)隊共同完成。

  陳勇介紹，惡性黑色素瘤常常以“惡變的痣”為人所知，由于其惡性程度高，是難以治療的惡性腫瘤之一。該腫瘤起源于黑色素細(xì)胞，外科手術(shù)是患者早期獲得的主要手段，但晚期患者常常因缺少有效治療藥物導(dǎo)致生存狀態(tài)不佳。即便使用更為精的靶向治療方案，也有90%的靶向治療患者會在治療5～7個月后出現(xiàn)耐藥性。解決這一困境的關(guān)鍵在于要尋找到高效的惡性黑色素瘤治療靶點，進(jìn)而結(jié)合免疫、靶向方案提高治療響應(yīng)率，降低復(fù)發(fā)率。

  研究顯示，MITF是導(dǎo)致惡性黑色素瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移為重要的直系致癌基因，被認(rèn)為是治療惡性黑色素瘤有可能突破的靶點之一。在腫瘤治療中，靶向治療方案必須先尋找到可以精定位的“靶子”。MITF雖然是極為理想的“靶子”，然而，由于缺少配體結(jié)合“口袋”,長期以來被認(rèn)為是“不可靶向的”。

  為解決“不可靶向”這一重大問題，科研團(tuán)隊首先在基因?qū)用嬲归_了研究。結(jié)果證實，MITF的功能發(fā)揮依賴于其二聚體“亮氨酸拉鏈”的形成。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)該二聚體具有獨特的動態(tài)不穩(wěn)定性且對內(nèi)外干擾非常敏感，于是提出了由“小分子化合物”破壞MITF二聚體形成從而特異性地抑制轉(zhuǎn)錄因子的靶向機(jī)制。

  基于上述機(jī)制，科研團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了小分子化合物TT012可以在生化和細(xì)胞水平高效破壞MITF的二聚體形成。此外，該小分子化合物還能在全基因組水平特異抑制該轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性。隨后，團(tuán)隊通過多種動物模型進(jìn)行驗證，該小分子化合物對MITF高表達(dá)的惡性黑色素瘤表現(xiàn)出良好腫瘤抑制活性。

  陳勇表示，這意味著小分子化合物TT012有望成為惡性黑色素瘤的潛在靶向新藥，團(tuán)隊將開展更多研究和臨床試驗，以證實該小分子抑制劑在惡性黑色素瘤的精治療價值。目前，小分子化合物TT012已獲美國專利授權(quán)。