哈弗醫(yī)學(xué)院新研究，腸道分泌的CCHa1分子抑制睡眠喚醒

睡眠是人類(lèi)基本的活動(dòng)之一，事實(shí)上，如果我們哪怕只有一個(gè)晚上沒(méi)有得到足夠的睡眠，我們就可能難以思考、反應(yīng)以及以其他方式度過(guò)一天。然而，盡管它對(duì)功能和生存非常重要，科學(xué)家們?nèi)匀粵](méi)有完全理解睡眠是如何運(yùn)作的。

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直遵循這樣的原則，即睡眠屬于大腦，由大腦控制，并為大腦服務(wù)。因此，之前的研究在很大程度上集中在大腦方面，尋找睡眠對(duì)于生存來(lái)說(shuō)是必要的原因。然而，如今，這些作者意識(shí)到雖然睡眠可能是為了大腦，但它不僅僅是為了大腦。睡眠是一種超級(jí)古老的行為，他們認(rèn)為它起源于早期的動(dòng)物。這些動(dòng)物沒(méi)有大腦；它們只有一種非常簡(jiǎn)單的神經(jīng)系統(tǒng)。

然后，隨著動(dòng)物變得更加復(fù)雜，這些與大腦有關(guān)的睡眠目的也隨之演變。然而，科學(xué)家們觀察了被剝奪睡眠的動(dòng)物的大腦，試圖找到它們死亡的原因，結(jié)果并沒(méi)有取得發(fā)現(xiàn)。另一方面，臨床數(shù)據(jù)顯示，人類(lèi)的睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致身體的多種疾病。從某方面來(lái)說(shuō)，這確實(shí)表明睡眠不僅僅是關(guān)于大腦的。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者指出當(dāng)涉及到睡眠時(shí)，人們需要停止將大腦與身體分開(kāi)思考。為了解決神經(jīng)科學(xué)中這個(gè)大的謎團(tuán)，他們需要采取一種更綜合的方法，這就是Rogulja實(shí)驗(yàn)室在睡眠方面的努力。他們發(fā)現(xiàn)人類(lèi)真地需要思考整個(gè)身體來(lái)理解睡眠。當(dāng)入睡時(shí)，人體的肌肉會(huì)放松，人體的血液循環(huán)會(huì)改變。當(dāng)然，這是關(guān)于整個(gè)身體的。

研究睡眠的工具

從歷史上看，很多睡眠研究都是在人類(lèi)身上進(jìn)行的，但這些實(shí)驗(yàn)往往是有限的和描述性的，因?yàn)闊o(wú)法真正在人類(lèi)身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。然而，在過(guò)去的25年里，科學(xué)家們已認(rèn)識(shí)到果蠅也會(huì)睡覺(jué)；Rogulja團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)果蠅睡眠的基因在小鼠身上是保守的。當(dāng)他們開(kāi)始他們的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，他們只使用果蠅作為研究睡眠的模型系統(tǒng)，但后來(lái)也能夠建立一種小鼠模型。果蠅使他們能夠快速地測(cè)試很多假設(shè)，并進(jìn)行大型的、無(wú)偏見(jiàn)的遺傳篩選，然后他們可以在小鼠身上測(cè)試在果蠅身上取得的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樾∈笞鳛椴溉閯?dòng)物，與人類(lèi)更為相似。

在之前的一項(xiàng)新的研究中，Rogulja團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)為睡眠少的果蠅壽命更短：他們看到一種相關(guān)性，即果蠅失去的睡眠越多，它們的死亡速度越快（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.049）。有趣的是，睡眠剝奪的模式并不重要。重要的是睡眠不足的程度。似乎存在一個(gè)表明睡眠不足與死亡有關(guān)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，這說(shuō)明與一般的磨損相比，身體可能會(huì)發(fā)生一些特定的事情。

為了進(jìn)一步研究這個(gè)問(wèn)題，Rogulja團(tuán)隊(duì)用細(xì)胞損傷的標(biāo)記物對(duì)睡眠不足的果蠅的不同器官進(jìn)行染色。他們發(fā)現(xiàn)，在腸道中，氧化分子有所增加，而氧化的峰值與果蠅開(kāi)始死亡的這個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)相關(guān)。他們?cè)诒粍儕Z睡眠的小鼠身上證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。但當(dāng)他們給被剝奪睡眠的果蠅服用抗氧化劑或激活腸道中產(chǎn)生抗氧化劑的基因時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些果蠅可以在很少或沒(méi)有睡眠的情況下存活下來(lái)，這表明腸道是睡眠的一種非常重要的靶標(biāo)。

這些發(fā)現(xiàn)對(duì)人類(lèi)的意義

這些研究結(jié)果表明，如果人們能夠防止腸道內(nèi)的氧化，也許能夠抵消失去睡眠的影響。這很重要，因?yàn)楹芏嗉膊《寂c腸道功能紊亂有關(guān)，當(dāng)睡眠不足時(shí)出現(xiàn)的很多疾病實(shí)際上可能是腸道損傷的后果。這些作者如今開(kāi)始思考如何診斷人類(lèi)缺乏睡眠導(dǎo)致的腸道氧化。他們想要設(shè)計(jì)“可吞咽物”---人們可以吞下的藥丸或藥片，通過(guò)改變排出的糞便顏色來(lái)報(bào)告腸道的氧化狀態(tài)。

這些作者還在尋找生物標(biāo)志物：已經(jīng)在體內(nèi)循環(huán)的、表明缺乏睡眠和腸道氧化的分子。Rogulja實(shí)驗(yàn)室里有醫(yī)生正在對(duì)被剝奪睡眠的小鼠進(jìn)行分析，以尋找這類(lèi)生物標(biāo)志物。他們已經(jīng)有一些分子是有希望的氧化標(biāo)志物，并且似乎隨著抗氧化劑治療而減少。也許有可能設(shè)計(jì)出可以口服的補(bǔ)充劑，以扭轉(zhuǎn)因缺乏睡眠而導(dǎo)致的腸道氧化現(xiàn)象。

在這項(xiàng)新的研究中，Rogulja團(tuán)隊(duì)探討了大腦在睡眠期間如何與環(huán)境斷開(kāi)聯(lián)系。在此之前，目前還不清楚大腦中是否有一個(gè)地方在睡眠時(shí)所有的感覺(jué)信息都被減弱，或者是否有多個(gè)這樣的地方。例如，在睡眠期間，觸摸和溫度的處理方式是否相同？Rogulja實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Iris Titos建立了一種系統(tǒng)，可以向果蠅提供溫和、中等或高水平的振動(dòng)。通常情況下，當(dāng)使用低強(qiáng)度的振動(dòng)時(shí)，很少有果蠅醒來(lái)，而當(dāng)使用高強(qiáng)度的振動(dòng)時(shí)，幾乎所有的果蠅都有反應(yīng)。然后，他們做了一項(xiàng)大規(guī)模的遺傳篩選，以確定控制果蠅如何容易醒來(lái)的基因---使果蠅超級(jí)容易醒來(lái)的基因，以及讓果蠅在地震中基本上睡著的基因。

遺傳篩選結(jié)果

這項(xiàng)遺傳篩選的結(jié)果非常有趣。Rogulja團(tuán)隊(duì)確定了一個(gè)編碼稱(chēng)為CCHa1的分子的基因。當(dāng)他們剔除果蠅體內(nèi)的CCHa1時(shí)，它們非常容易醒來(lái)---因此，在特定的振動(dòng)水平下，不是20%的果蠅醒來(lái)，而是90%的果蠅醒來(lái)。然而，雖然CCHa1在神經(jīng)系統(tǒng)和腸道中都存在，但只有當(dāng)他們?cè)谀c道中剔除它時(shí)，果蠅才更容易被喚醒。腸道中產(chǎn)生CCHa1的細(xì)胞被稱(chēng)為腸道內(nèi)分泌細(xì)胞（enteroendocrine cell），它們實(shí)際上與神經(jīng)元具有許多特征，甚至可以與神經(jīng)元連接和交流。這些細(xì)胞面向腸道內(nèi)部，它們有點(diǎn)像“品嘗”腸道的內(nèi)含物

Rogulja團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，飲食中蛋白的濃度越高，這些腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的CCHa1就越多。然后這種分子從腸道到達(dá)大腦，在那里它向一小群多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出信號(hào)，這些神經(jīng)元也接收有關(guān)振動(dòng)的信息。這些神經(jīng)元產(chǎn)生通常會(huì)促進(jìn)喚醒但在這種情況下會(huì)抑制喚醒的多巴胺。振動(dòng)削弱了多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)，這導(dǎo)致果蠅更容易醒來(lái)。腸道產(chǎn)生的CCHa1基本上緩沖了多巴胺能神經(jīng)元對(duì)振動(dòng)的影響，使果蠅能夠在更大程度上忽略環(huán)境，睡得更深。

Rogulja團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，CCHa1途徑雖然對(duì)機(jī)械感覺(jué)信息的門(mén)控至關(guān)重要，但對(duì)果蠅在暴露于熱的情況下是否容易醒來(lái)沒(méi)有影響，這表明不同的感覺(jué)模式（比如振動(dòng)和溫度）可以獨(dú)立門(mén)控。他們發(fā)現(xiàn)，蛋白含量高的飲食也改善了小鼠的睡眠質(zhì)量，使它們對(duì)機(jī)械干擾的抵抗力更強(qiáng)。他們?nèi)缃裾跍y(cè)試小鼠體內(nèi)是否有類(lèi)似的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

從其他研究中人們已知道，當(dāng)動(dòng)物挨餓時(shí)，它們會(huì)抑制睡眠，以便進(jìn)行覓食。相比之下，當(dāng)它們吃飽時(shí)，特別是當(dāng)它們通過(guò)攝入蛋白吃飽時(shí)，它們往往會(huì)睡得更多。如今，Rogulja團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)飲食中有更多的蛋白時(shí)，動(dòng)物也會(huì)睡得更深，反應(yīng)更少。這表明，如果動(dòng)物不需要尋找食物，它們可以與環(huán)境斷開(kāi)聯(lián)系，躲在某個(gè)地方睡覺(jué)，這可能。更廣泛地說(shuō)，我們的研究提示著飲食選擇影響睡眠質(zhì)量。如今，科學(xué)家們可以在人類(lèi)身上探索這種聯(lián)系，以了解如何操縱飲食來(lái)改善睡眠。

Rogulja認(rèn)為人們應(yīng)該意識(shí)到的一件事是，我們的感覺(jué)和我們身體里發(fā)生的事情不一定相同。在這項(xiàng)新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)有可能將困倦的感覺(jué)與睡眠的需要分開(kāi)---一些睡眠不足的動(dòng)物不一定感到困倦，可以看出這是因?yàn)樗鼈冊(cè)谕Ｖ顾邉儕Z后沒(méi)有額外的睡眠來(lái)補(bǔ)足睡眠，但這些動(dòng)物仍然因?yàn)槿狈λ叨劳觥?/p>

這意味著，即使人們可以欺騙自己不覺(jué)得困，睡眠不足仍然會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生負(fù)面影響---例如，如果服用了一種讓人們感到清醒的物質(zhì)，腸道也會(huì)發(fā)生同樣數(shù)量的氧化。人們可能會(huì)說(shuō)他們每晚只睡幾個(gè)小時(shí)沒(méi)關(guān)系，但他們的意思是他們可以熬過(guò)一天。他們的身體仍然會(huì)記錄睡眠不足的情況?？茖W(xué)家們真地不知道由于睡眠不足，人們的身體發(fā)生了什么變化，人們可能需要比自己認(rèn)為的更多的睡眠。