肝細胞癌免疫逃逸新機理被發(fā)現(xiàn)！

該研究表明MLKL的RIPK3非依賴性作用通過抑制PARP-1依賴性細胞死亡促進肝細胞癌的免疫逃逸。這項研究報告了MLKL在調節(jié)parthanatos中以前未被認識的作用。在具有內在RIPK3缺陷的HCC細胞中，敲除MLKL可以阻礙原位腫瘤生長，激活抗腫瘤免疫反應，增強免疫檢查點封鎖在同基因HCC腫瘤模型中的治療效果。

在機制上，MLKL是維持HCC細胞內質網(wǎng)(ER)-線粒體Mg2+動力學所必需的。MLKL缺乏限制ER Mg2+的釋放和線粒體Mg2+的攝取，導致ER功能障礙和線粒體氧化應激，這兩者共同增加了代謝應激誘導的parthanatos的易感性。重要的是，在MLKL敲除的HCC腫瘤中，多聚(ADP-核糖)聚合酶阻斷parthanatos的藥理學抑制恢復了腫瘤生長和免疫逃避。綜上，該研究數(shù)據(jù)證明了MLKL在調節(jié)parthanatos中獨立于RIPK3的新作用，并強調了MLKL在促進HCC免疫逃避中的作用。

調控細胞死亡(regulatory cell death, RCD)是一種基本的生物學過程，是機體發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和免疫應答等生理病理特征的基礎。除了已知的細胞凋亡外，還發(fā)現(xiàn)了越來越多的新型非凋亡型RCD，如壞死、焦亡、鐵死亡和parthanatos。進行RCD的癌細胞可能通過釋放大量免疫原性內容物來刺激樹突狀細胞，以啟動適應性免疫細胞的抗癌活性，從而產(chǎn)生免疫刺激效應。由于惡性細胞以開發(fā)不同的方法來逃避免疫監(jiān)測而聞名，利用癌細胞的免疫原性潛力來克服其免疫逃避表型已成為有效的癌癥治療的新策略。

肝細胞癌(HCC)是常見的原發(fā)性肝癌類型，發(fā)生在纖維化或肝硬化的背景下，其特征是大量的肝細胞死亡和炎癥。不同類型的細胞死亡與肝臟疾病的進展和HCC的發(fā)生有關，其中以凋亡和壞死為典型。雖然細胞凋亡與預防惡性腫瘤的關鍵機制有關，但壞死在很大程度上被認為是一種免疫原性細胞死亡形式，可能參與調節(jié)腫瘤細胞增殖和免疫細胞激活。其他類型的RCD是否參與HCC的進展仍不清楚。

壞死通常發(fā)生在凋亡信號被抑制的特定背景下，在此期間死亡受體觸發(fā)RIPK1/RIPK3復合物的形成，隨后MLKL磷酸化。RIPK3依賴的MLKL磷酸化導致MLKL從細胞質到不同細胞膜的構象轉換和易位，包括質膜，在質膜中導致膜完整性喪失并死亡。值得注意的是，關于RIPK3在肝細胞和相關肝臟疾病中的作用存在激烈的爭論。越來越多的證據(jù)表明，肝細胞壞死在肝臟疾病中起著重要作用。RIPK3介導的壞死的阻斷可改善肝損傷和纖維化。另一方面，越來越多的人注意到，在多種肝病模型中，RIPK3在原代肝細胞中表觀遺傳沉默，并防止MLKL介導的細胞壞死。

在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)MLKL在HCC中具有RIPK3獨立的功能，并揭示了MLKL如何調節(jié)ER-線粒體Mg2+動態(tài)，以防止代謝應激誘導的parthanatos和免疫監(jiān)測。該研究的發(fā)現(xiàn)為了解HCC的免疫耐受提供了分子層面的見解，并對肝癌ICB治療的患者分層具有潛在的轉化價值。