四葉草論壇S1E3 | 詳析疑難病例，完善BTKi全程管理，助力全面提升淋巴瘤診療水平

近年來，白血病和淋巴瘤的基礎(chǔ)與臨床研究不斷取得新進(jìn)展。為輔助臨床專家更深入地了解疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，增進(jìn)國(guó)內(nèi)各醫(yī)療中心診療經(jīng)驗(yàn)交流，提高我國(guó)疾病診斷及規(guī)范化治療水平，《四葉草論壇》系列會(huì)議應(yīng)運(yùn)而生。希望通過線上專題研討的形式，搭建專家對(duì)話的平臺(tái)，探究不同疾病診療現(xiàn)狀與患者臨床需求，分享各中心相關(guān)病例診療經(jīng)驗(yàn)，助力廣大血液科醫(yī)師臨床診治水平的高質(zhì)量提升。

開場(chǎng)致辭

會(huì)議伊始，李鑫教授在開場(chǎng)致辭中表示，四葉草論壇是充滿溫暖和生機(jī)的平臺(tái)，目前已成功舉辦兩期，分別聚焦慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的診治和BTKi不良反應(yīng)管理。對(duì)于以CLL為代表的這類發(fā)展相對(duì)緩慢且病程較長(zhǎng)的淋巴瘤，如何做好BTKi全程管理愈發(fā)成為疾病治療的關(guān)鍵。

BTKi全程管理是持久戰(zhàn)，相關(guān)不良事件需全面把握

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院常宇教授分享了對(duì)BTKi治療淋巴瘤全程管理的思考。CLL、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）等淋巴瘤目前仍不可治，治療目標(biāo)為延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（PFS）的同時(shí)保證患者生活質(zhì)量。BTKi不僅能夠?qū)崿F(xiàn)良好的疾病控制，且具有可控的安全性，其應(yīng)用使淋巴瘤的治療進(jìn)入靶向治療時(shí)代，而伊布替尼具有指南和豐富的真實(shí)世界數(shù)據(jù)驗(yàn)證，已在國(guó)內(nèi)獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥。

BTKi治療淋巴瘤的全程管理需關(guān)注各方面的不良事件，不良事件的發(fā)生與淋巴瘤長(zhǎng)期用藥的治療需求相關(guān)，故其管理是“持久戰(zhàn)”。在所有不良事件中，感染是導(dǎo)致CLL患者死亡的主要原因，其中澤布替尼中性粒細(xì)胞減少和感染發(fā)生率較高，尤其在亞洲人群中。BTKi可能導(dǎo)致乙肝（HBV）再激活，引起爆發(fā)性肝炎和肝壞死而導(dǎo)致死亡，并可導(dǎo)致治療中斷，從而間接影響患者生存及預(yù)后，其中澤布替尼在中國(guó)人群中HBV再激活發(fā)生率達(dá)5.3%。因此在治療前要充分了解HBV狀態(tài)，并給予積極抗病毒預(yù)防和治療。BTKi還具有一定的心血管毒性，而真實(shí)世界研究顯示，高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者接受伊布替尼治療不會(huì)影響其生存獲益，伊布替尼≥3級(jí)房顫發(fā)生率與澤布替尼相近。

不良事件的發(fā)生特征與人種相關(guān)，亞洲人群中，BTKi治療感染發(fā)生率更高，而房顫發(fā)生率相對(duì)較低。在此背景下，在中國(guó)人群中使用伊布替尼安全性更高。其他同類BTKi臨床應(yīng)用時(shí)間有限，短期緩解尚無法預(yù)測(cè)長(zhǎng)期生存結(jié)果，需要更多數(shù)據(jù)證明其長(zhǎng)期有效性和安全性。伊布替尼擁有兩項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8年的臨床研究和多項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)，歷經(jīng)時(shí)間和實(shí)踐的雙重考驗(yàn)，充分驗(yàn)證了其為淋巴瘤患者帶來的長(zhǎng)期獲益。

在常宇教授的精彩報(bào)告后，全體嘉賓針對(duì)“淋巴瘤的治療更關(guān)注完全緩解（CR）等短期獲益指標(biāo)還是總生存期（OS）等長(zhǎng)期獲益指標(biāo)？臨床中遇到何種情況會(huì)考慮更換同類藥物？”展開了熱烈討論。李鑫教授表示，對(duì)于侵襲性淋巴瘤，病情進(jìn)展較快，患者癥狀負(fù)擔(dān)重，臨床用藥更看重近期有效率，以盡快減輕患者痛苦；對(duì)于惰性淋巴瘤，患者長(zhǎng)期OS獲益更為重要，使患者“活得更久、活得更好”是主要的治療目標(biāo)。而換用同類產(chǎn)品需參考共識(shí)指南同時(shí)結(jié)合臨床療效及患者對(duì)治療的耐受性，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。河北大學(xué)附屬醫(yī)院薛華教授表示，在化療時(shí)代，由于化療相關(guān)不良反應(yīng)的存在，淋巴瘤的治療更多追求長(zhǎng)期生存獲益。而如今已進(jìn)入靶向治療時(shí)代，靶向藥物的應(yīng)用能夠使患者獲得更深的緩解和更長(zhǎng)的PFS，在這種情況下，短期獲益能夠很好地轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期OS獲益，使患者實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量生存。隨著真實(shí)世界BTKi用藥經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，臨床醫(yī)生能夠通過治療前評(píng)估為患者選擇更適合的產(chǎn)品，并在治療全程密切監(jiān)測(cè)和管理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王婷玉教授表示，伊布替尼治療過程中，≥3級(jí)不良事件發(fā)生率較低，而對(duì)于1-2級(jí)不良事件，積極處理后也不會(huì)影響藥物的繼續(xù)使用，且在用藥半年后，多數(shù)不良事件的發(fā)生率逐漸降低。早期不良事件的發(fā)生可能與患者初診時(shí)腫瘤負(fù)荷較高，或用藥后一般情況未獲得改善有關(guān)；對(duì)于長(zhǎng)期用藥可能發(fā)生的高血壓事件，目前也有多種治療手段。

專家共論疑難病例診治，引發(fā)BTKi用藥新思考

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院史存真教授分享了其中心一例難治性惰性B細(xì)胞淋巴瘤病例的診治經(jīng)過。該患者為中年女性，因發(fā)現(xiàn)腋下腫塊1年余就診，經(jīng)骨髓流式、骨髓涂片等檢查后被診斷為疑似CLL合并慢性乙型肝炎，后間斷接受共11個(gè)周期的CVP±R樣方案治療，療效評(píng)估為疾病進(jìn)展。后因出現(xiàn)反復(fù)貧血2月就診于腫瘤科，結(jié)合免疫組化及MYD88基因檢測(cè)，診斷為小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/CLL-IV期，后接受2個(gè)周期伊布替尼單藥治療，療效評(píng)估為部分緩解，繼續(xù)口服伊布替尼治療5月后療效評(píng)估為疾病穩(wěn)定。考慮患者原發(fā)病及貧血緩解不佳，進(jìn)一步完善骨髓活檢、骨髓液二代測(cè)序、IGHV重排、染色體核型分析等檢查，修正診斷為WM，繼續(xù)使用伊布替尼治療1月，療效評(píng)估為疾病穩(wěn)定。而后轉(zhuǎn)換為伊布替尼聯(lián)合GB方案治療1個(gè)周期，后因疫情原因未規(guī)律返院治療。

*C：環(huán)磷酰胺，V：長(zhǎng)春新堿，P：潑尼松，R：利妥昔單抗，G：奧妥珠單抗，B：苯達(dá)莫司汀

在史存真教授的詳盡分享后，全體嘉賓展開了熱烈討論。薛華教授表示，對(duì)于MYD88突變陰性患者，單藥BTKi治療效果往往不佳，與利妥昔單抗聯(lián)用或使用BR、RCD方案治療可能使患者獲益更多，對(duì)于lgM水平較高的患者，VRD方案也可作為治療優(yōu)選。王婷玉教授表示，該病例反復(fù)中重度貧血可考慮為原發(fā)病繼發(fā)的骨髓纖維化所致，使用苯達(dá)莫司汀治療需注意其血液學(xué)毒性，可適當(dāng)減量或加強(qiáng)支持治療。并且，盡管小分子靶向藥物的血液學(xué)毒性較化療減低，但在GB方案基礎(chǔ)上，不建議再聯(lián)合BTKi治療，以免進(jìn)一步加重該患者貧血癥狀。

*D：地塞米松

總結(jié)

會(huì)議末，李鑫教授總結(jié)到，本場(chǎng)學(xué)術(shù)分享內(nèi)容詳盡且細(xì)致，使我們對(duì)BTKi治療不可治的惰性淋巴瘤的全程管理有了更加全面的認(rèn)識(shí)。也感謝各位專家對(duì)本中心疑難病例的后續(xù)診療給予的寶貴意見，為患者下一步的治療指明了方向。