TCR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤，總疾病控制率達(dá)74%

TCR療法領(lǐng)域迎來重大突破：美國FDA批準(zhǔn)首TCR蛋白藥物上市，用于治療黑色素瘤。值得一提的是，這也是全球范圍內(nèi)首獲批的TCR療法，它的成功讓TCR療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域有了更多的信心。

T細(xì)胞受體（TCR）是存在于T細(xì)胞表面的一種能夠識別和結(jié)合蛋白質(zhì)抗原的特異性受體，為所有T細(xì)胞的特征性標(biāo)志。TCR-T療法因具有治療CAR-T難以攻克的實(shí)體瘤等疾病的潛力，被腫瘤治療界寄予厚望。

來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究表示，在I期臨床試驗(yàn)中，一種名為Afamitresgene autoleucel (afami-cel)的靶向作用MAGE-A4癌癥抗原的過繼T細(xì)胞受體療法（TCR）在多種實(shí)體瘤患者中取得了明顯的治療結(jié)局。

靶點(diǎn)選擇：MAGE-A4

黑色素瘤相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）是腫瘤抗原MAGE蛋白家族的成員之一，在健康組織中，僅僅表達(dá)于免疫豁免部位。MAGE-4一般表達(dá)于實(shí)體瘤中，包括滑膜肉瘤、黏液型脂肪肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀癌、卵巢癌、尿道上皮細(xì)胞癌、黑色素瘤以及胃食管癌。

MAGE-4在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，形成多肽片段，隨即與細(xì)胞表面的人類白細(xì)胞抗原（HLA）共同遞呈，所形成的抗原表位與天然T細(xì)胞的T細(xì)胞受體（T cell receptors，簡稱TCRs）親和力較低，也就是說，天然T細(xì)胞并不能很好的識別MAGE-4。

但研究人員解決了這個難題。Afami-cel是指一類自發(fā)的、特異性多肽促進(jìn)型親和受體，通過慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的TCR- T 細(xì)胞療法。該TCR已被證明對多個常見HLA-A2等位基因上存在的MAGE-A4肽具有有效的反應(yīng)。臨床前評估表明，afami-cel可誘導(dǎo)針對多種HLA-A*02/MAGE-A4癌細(xì)胞有效細(xì)胞毒性作用和效應(yīng)的細(xì)胞因子釋放。

研究設(shè)計(jì)及人群特征

此I期臨床試驗(yàn)采取3+3設(shè)計(jì)思路，劑量依次增加，具體來說，劑量范圍（也就是轉(zhuǎn)輸細(xì)胞數(shù)目）是0.08 × 109 到 0.12 × 109個細(xì)胞 (第一組), 0.5 × 109 到 1.2 × 109 個細(xì)胞 (第二組), 1.2 × 109 到 6.0 × 109個細(xì)胞 (第三組) 以及 1.2 × 109 到 10 × 109 個細(xì)胞 (擴(kuò)展組) 。

63名實(shí)體瘤患者被認(rèn)為符合HLA-A*02和MAGE-A4陽性的條件，并被納入意向治療（ITT）人群，60例患者行白細(xì)胞去除術(shù)，38例患者接受afami-cel[改良ITT(mITT)人群]治療。在mITT人群中，每個劑量遞增組有3名患者接受治療，擴(kuò)展組有29名患者接受治療。

入組情況

納入研究的實(shí)體瘤患者分別有：16名滑膜瘤患者、9名卵巢癌患者、3名頭頸癌患者、同時(shí)食道癌患者、非細(xì)胞細(xì)胞肺癌患者、尿道癌以及粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤患者各2名，以及胃癌和黑色素瘤患者各1名。

TCR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤

總ORR為24%，總DCR為74%

在mITT人群中，38名實(shí)體瘤患者有9名實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），總客觀緩解率（ORR）為24%。9名實(shí)現(xiàn)PR的患者均在第3組/擴(kuò)展組中接受治療，所有應(yīng)答者的腫瘤MAGE-A4 H評分均為>200，除了頭頸癌患者。

疾病控制率（DCR）為74%（9名PR和19名SD），包括第1組和第2組6名卵巢癌患者中的5名。

中位無進(jìn)展生存期（PFS）為12.3周，中位總生存期（OS）為42.9周。

滑膜肉瘤數(shù)據(jù)更為亮眼

ORR為44%，DCR為94%

在16名轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤患者中，ORR為44%，DCR為94%（7名PR和8名SD）。所有七名應(yīng)答患者的腫瘤MAGE-A4 H評分均較高>214。

中位PFS為20.4周，中位OS為58.1周。6個月、12個月和18個月時(shí)存活率分別為81%、44%和13%。三名患者在>12個月內(nèi)無進(jìn)展。

不良事件報(bào)告

所有病人（n=38，腫瘤類型九種）都遭遇三級或以上治療緊急不良事件，為常見的為血液毒性反應(yīng)，包括淋巴細(xì)胞（97%）、中性粒細(xì)胞（87%）和血小板（42%）和貧血（63%）的≥3級下降計(jì)數(shù)。

21名患者（55%）的患者遭遇細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），10例（58%）為1級，9例（24%）為2級，1例（3%）為3級，1例（3%）為4級。CRS發(fā)生在所有腫瘤類型中，中位發(fā)病時(shí)間為3天，中位持續(xù)時(shí)間為4天。

總結(jié)

綜上所述，這個I期臨床試驗(yàn)，檢測了afami-cel治療HLA-A*02陽性并且實(shí)體瘤表達(dá)MAGE-A4病人的安全性、臨床治療效果，并且確定這一療法具有一定轉(zhuǎn)化潛力。

其中，滑膜肉瘤患者的數(shù)據(jù)表現(xiàn)尤為亮眼，這會推進(jìn)研究人員針對晚期滑膜瘤或粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤患者的II期afami-cel試驗(yàn)。