新的適應性T細胞療法，其中的T細胞是免疫系統(tǒng)的天然獵人，在體內(nèi)巡邏外來對手，從癌癥纏身的患者身上取回，在體外增壓和擴增，然后注入到同一患者體內(nèi)。這一療法正在改變癌癥患者治療的前景。
研究證明，在生產(chǎn)過程中個性化CAR-T細胞刺激可以提高所得CAR-T細胞產(chǎn)品的一致性和效力。
CAR-T細胞
01
自2017年，CAR-T細胞（嵌合抗原受體）被美國聯(lián)邦藥物管理局（FDA）批準為第一個治療白血病的修飾治療細胞以來，已有五種類似產(chǎn)品獲得批準，超過20，000人接受了這種改變游戲規(guī)則的免疫療法的治療。
CAR-T細胞被設(shè)計成攜帶合成的膜跨越受體分子，這些受體分子使用其朝外的部分與癌細胞上的抗原結(jié)合，其面向內(nèi)部的部分通過打開強大的腫瘤細胞破壞程序來響應。然而，并非所有患者對CAR-T細胞療法的反應都同樣好，癌癥免疫學家一直在試圖找出是什么使它們工作良好或失敗。
盡管對癌癥患者的T細胞和健康個體的T細胞之間的差異有了萌芽的理解，但在CAR-T細胞制造過程中尚未考慮到這些見解。所有過程都使用類似類型的刺激與T細胞特異性激動劑和一般免疫刺激細胞因子一起產(chǎn)生可熔化的CAR-T細胞產(chǎn)物，無論原始T細胞表型的變化如何。
為個性化CAR-T療法提供關(guān)鍵
02
研究小組調(diào)查了他們從急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者以及健康供體獲得的樣本中分離出的T細胞的表型。
接下來，他們利用APC-MS為T細胞提供不同劑量的抗CD3 / 抗CD28抗原刺激，從而創(chuàng)建了一個CAR-T細胞庫。然后再次探測庫中包含的所有CAR-T細胞產(chǎn)物的功能差異，包括它們在體外殺死癌細胞的能力。研究人員直接將他們的方法與CAR-T細胞制造中常用的方法進行了比較，后者在剛性磁珠（Dynabeads）上向T細胞呈現(xiàn)相同的抗原。
一個關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，癌癥患者的T細胞在CAR-T細胞制造過程中常用的抗原劑量下比“健康”T細胞更容易受到過度刺激。這使得它們失去了功能，或者像免疫學家所說的那樣變得更加“疲憊”，并降低了它們的增殖能力。CAR-T細胞不僅需要轉(zhuǎn)化為功能狀態(tài)，還需要擴增數(shù)百萬，才能消除整個體內(nèi)的腫瘤細胞和轉(zhuǎn)移。
David Zhang說：“通過探索APC-MS實現(xiàn)的精確、狹窄的刺激劑量范圍，我們表明，對于患者來源的T細胞，存在一種個性化的‘甜蜜點’，可以大限度地提高功能和擴增，平均而言，低于通常的劑量。APC-ms方法的功能比Dynabeads更自然，因為高度可控水平的T細胞信號嵌入到脂質(zhì)雙層中，這使得CAR-T細胞能夠推拉它們，就像T細胞通常在T細胞刺激處于佳狀態(tài)時穿過它們與抗原呈遞細胞之間的‘免疫突觸’一樣?！?/span>
從體外研究到細胞制造
03
雖然研究小組沒有觀察到從ALL和CLL患者樣本創(chuàng)建的CAR-T細胞之間有任何差異，但總體而言，他們的方法產(chǎn)生了更多對腫瘤細胞具有高細胞毒性潛力的細胞，細胞毒性CD8 T細胞和支持其功能的CD4 T細胞之間的比例更加平衡，以及更多的記憶T細胞本身沒有細胞毒性，但可以在以后的反應中被激活。
在小鼠體內(nèi)研究中，用不同水平的刺激產(chǎn)生的輸注CAR-T細胞產(chǎn)物也表現(xiàn)出的不同的控制表達CD19的伯基特淋巴瘤的能力，在制造過程中再次以低于平時水平刺激的細胞顯示出強的潛力。
哈佛醫(yī)學院的醫(yī)學教授Wu表示：“我們構(gòu)建了一個概念驗證模型，該模型基于T細胞血液樣本表型與其CAR-T細胞產(chǎn)物之間的可量化關(guān)系，并為個性化CAR-T細胞生產(chǎn)輸出佳T細胞刺激劑量。鑒于T細胞樣本在細胞制造過程開始時總是對重要標志物進行指紋識別，因此可以設(shè)計類似的策略，以使用APC-MS方法進一步實現(xiàn)個性化治療?！?/span>
