外泌體作為納米級化療藥物遞送載體

外泌體作為納米級化療藥物遞送載體

理想的NDCs應(yīng)該能夠加載靶向藥物并將其輸送到靶組織，被靶向配體識別，將有效載荷傳遞到靶組織并繞過健康細(xì)胞的脫靶毒性。外泌體被認(rèn)為是具有許多益處的標(biāo)準(zhǔn)納米藥物載體，它們高度穩(wěn)定，具有穿過血腦屏障（BBB）的能力，這是靶向特定組織的內(nèi)在能力，沒有免疫原性問題，BBB是將化療藥物輸送到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）治療的主要挑戰(zhàn)因素。因此，DOX、PTX、甲氨蝶呤和長春新堿等化療藥物對GBM的治療效果較差。由于其物理特性和生物學(xué)來源，基于外泌體的藥物遞送可能通過BBB增強(qiáng)的通透性，為GBM治療帶來更好的結(jié)果。基于外泌體的抗癌藥物遞送可以幫助它們通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用穿過BBB，大腦特異性外泌體表面標(biāo)志物如CD63四spanins充當(dāng)跨膜蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、LDL和胰島素受體幫助外泌體包封的藥物繞過屏障。使用MSC衍生的外泌體作為蛋白酶體的遞送囊泡及其繞過BBB的潛在益處，BBB衍生的外泌體可以用作NDC，并且它們具有繞過BBB的能力。包裹在小鼠腦內(nèi)皮細(xì)胞系衍生外泌體中的PTX和DOX穿過BBB，在斑馬魚模型中顯示出更好的療效。此外，由于其納米尺寸和內(nèi)源性，基于外泌體的化療遞送被認(rèn)為可以改善藥物穩(wěn)定性、血液循環(huán)時間、腫瘤部位積累和增強(qiáng)細(xì)胞毒性。

外泌體可以將小化療藥物運(yùn)送到腫瘤部位。將外泌體表示為具有不同藥物負(fù)載方法和外泌體來源的化療藥物遞送的潛在候選者?；熕幬锇⒚顾兀―OX）、紫杉醇（PTX）和Withaferin A可以通過牛奶來源的外泌體遞送到靶位點。此外，牛奶衍生的外泌體顯示出口服藥物遞送的潛在益處，并防止了藥物分子的胃酸降解。這些化療藥物的外泌體遞送顯示出比游離藥物更高的抗增殖功效A549肺癌細(xì)胞系，與游離姜黃素相比，外泌體在姜黃素遞送方面具有增強(qiáng)的抗炎活性的潛力，體內(nèi)外結(jié)果表明，由于姜黃素在外泌體中的包封，其溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度均有所提高。DOX的外泌體遞送能夠快速進(jìn)入細(xì)胞并增強(qiáng)體外細(xì)胞毒性，與游離DOX、Myocet和Doxil相比，外泌體DOX的細(xì)胞內(nèi)積累分別提高了18倍、21倍和65倍。數(shù)據(jù)顯示，與合成NDC相比，外泌體作為更好的內(nèi)源性貨運(yùn)工具的潛力。納米級靶標(biāo)特異性外泌體是DOX和膽固醇修飾的miRNA到三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞的共同遞送載體。崩解素和金屬蛋白酶15（A15）被用作巨噬細(xì)胞衍生外泌體的靶向配體，用于TNBC治療中的共遞送。

除了小型化療藥物外，外泌體還具有良好的貨物多功能性，可以遞送小核酸和蛋白質(zhì)。外泌體具有運(yùn)輸siRNA，shRNA，miRNA和蛋白質(zhì)的天然能力。血漿衍生的外泌體具有將siRNA遞送到單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的潛力，基于外泌體的siRNA遞送可以跨越生物屏障，外泌體工程有助于可溶性蛋白質(zhì)的有效細(xì)胞內(nèi)遞送，新型外泌體是一種具有高負(fù)載能力和交付效率的蛋白質(zhì)載體。

腫瘤細(xì)胞來源的外泌體優(yōu)先與其親本癌細(xì)胞融合，可用作化療遞送的特洛伊木馬。外泌體的細(xì)胞攝取和靶標(biāo)歸巢潛力隨著囊泡表面蛋白的存在而增強(qiáng)，可自由進(jìn)入滲漏脈管系統(tǒng)和實體瘤中的凝聚物。而且，外泌體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的滲透性是合成脂質(zhì)體制劑的10倍。癌癥來源的外泌體具有靶向其親本腫瘤并選擇性地將藥物遞送到其親本細(xì)胞的潛力。外泌體整合素參與外泌體對受體癌細(xì)胞的粘附。DOX的外泌體遞送增強(qiáng)了抗腫瘤的功效，并且在心臟中的脫靶積累也減少了，與游離DOX相比，DOX的外泌體遞送降低了脫靶心臟毒性。外泌體整合素決定了外泌體進(jìn)入特定組織的向器官作用。特異性外泌體整合素與細(xì)胞相關(guān)ECM的融合介導(dǎo)外泌體攝取到特定靶標(biāo)。使用未成熟的樹突狀細(xì)胞來源的外泌體靶向αV-整合素陽性癌細(xì)胞，靶向外泌體在體內(nèi)和體外實驗中均表現(xiàn)出較高的親和力。Tetraspanins是外泌體表面的膜糖蛋白，可以幫助受體細(xì)胞結(jié)合和融合，tetraspanin復(fù)合物的微小差異可以通過配體-受體相互作用對靶標(biāo)分離、融合，選擇性細(xì)胞攝取和內(nèi)化發(fā)揮重要作用。Tetraspanin 8（由Tspan8基因編碼）可能與CD9和CD51具有不同的內(nèi)化。CD11b和CD54陽性細(xì)胞優(yōu)先與表達(dá)Tspan8的外泌體連接。tetraspanin網(wǎng)是tetraspanin蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，被認(rèn)為有助于外泌體的有效和選擇性細(xì)胞攝取。DOX的細(xì)胞毒性也在MDA MB-231和HCT-116細(xì)胞系體外以及MDA MB-231異種移植小鼠模型中進(jìn)行了評估。數(shù)據(jù)顯示，DOX的外泌體遞送降低了全身脫靶心臟毒性。胚胎干細(xì)胞來源的外泌體增加了乳腺癌細(xì)胞系（MCF-7，MDA MB-231和MDA MB-468）中DOX的抗增殖活性。DOX的全身給藥顯示出增強(qiáng)的抗增殖活性，對正常細(xì)胞沒有全身毒性，癌癥衍生的外泌體可以模仿癌癥膜結(jié)構(gòu)并啟動其內(nèi)化以進(jìn)行有效治療。

外泌體具有水性核心和脂質(zhì)雙層，有助于封裝親水和親脂貨物，包封可提高藥物的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度。負(fù)載PTX的外泌體對自體癌細(xì)胞表現(xiàn)出比外泌體游離PTX更高的細(xì)胞毒性作用。包封在MSC衍生外泌體中的PTX對人胰腺腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒性作用增加。

有趣的是，外泌體更喜歡酸性條件以獲得高細(xì)胞釋放、融合和攝取，可以幫助克服化療藥物遞送中與pH梯度相關(guān)的挑戰(zhàn)。外泌體還具有靶向特定癌癥、遞送特定藥物和繞過藥物外排系統(tǒng)的潛力。外泌體對克服癌細(xì)胞的MDR外排泵效應(yīng)具有潛在益處，外泌體包封的PTX有助于克服Pgp介導(dǎo)的藥物外排。外泌體DOX的積累高于MDR細(xì)胞中的游離DOX，并且細(xì)胞內(nèi)化也比脂質(zhì)體高30倍。外泌體對RES的抗性及其跨越多種生物屏障的能力。通過全身注射，通過樹突狀細(xì)胞衍生的外泌體將siRNA遞送到小鼠大腦。MSC衍生的外泌體將PTX傳遞到MDA-MB-231的潛在益處，并且在裸鼠模型中顯示出比游離PTX更好的效果。MSC來源的外泌體顯示出對腫瘤生長的抑制，并顯示出成功靶向結(jié)腸癌和人胰腺腺癌。