炎癥性腸病靶標(biāo)GPR35的陽離子和配體調(diào)控新機(jī)理

炎癥性腸病（IBD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。?/span>CD），是一類病因尚未明確的慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，具有不可治終身復(fù)發(fā)性及可致殘性等特點(diǎn)。

近年來，我國IBD發(fā)病率逐年上升，而目前主要通過免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素等來緩解IBD患者的炎癥反應(yīng)，或通過手術(shù)切除胃腸道受損部分，尚無有效的IBD治療藥物。 

GPR35是一類在胃腸道高度表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其在調(diào)節(jié)胃腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與炎癥過程、疼痛和胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。據(jù)研究報(bào)道，GPR35的信號下調(diào)與IBDs密切相關(guān)，其T108M突變體增加IBDs的致病風(fēng)險(xiǎn)，因此，GPR35又被認(rèn)為是治療IBD的潛力藥物靶標(biāo)之一。

GPR35生理狀態(tài)下可被色氨酸、代謝性犬尿酸、5-羥基吲哚乙酸、溶血磷脂酸以及趨化因子CXCL17等激活。由于這些配體的激活能力較弱，GPR35目前仍被定義為孤兒受體?？惯^敏藥物（如洛度沙胺等）亦能夠高效激活GPR35，但其識別和調(diào)控GPR35的作用機(jī)制尚不明確。 

2022年12月21日，中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室蔣軼研究員，在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Insights into divalent cation regulation and G13-coupling of orphan receptor GPR35 的研究論文。該研究解析了結(jié)合洛度沙胺的GPR35與下游G13蛋白的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分辨率為3.2埃。  

該成果揭示了GPR35特殊的極性正電結(jié)合口袋，并鑒定了二價(jià)金屬離子的新結(jié)合位點(diǎn)和別構(gòu)調(diào)控模式，闡明了洛度沙胺識別和激活GPR35的分子機(jī)制。研究進(jìn)一步揭示了IBD相關(guān)突變T108M和V76M對GPR35活性的調(diào)控機(jī)制，鑒定了受體與G13蛋白互作界面的蛋氨酸口袋，揭示了GPR35選擇性識別G13蛋白的分子機(jī)制。這些成果加深了對GPR35配體識別和功能調(diào)控基礎(chǔ)生物學(xué)問題的理解，也為靶向GPR35的IBD治療藥物設(shè)計(jì)奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。