細胞外囊泡利用衰老進行治療-通過神療法靶向衰老

ANEXT安齡生物 | 細胞外囊泡利用衰老進行治療-通過神療法靶向衰老

研究和開發(fā)針對年齡相關(guān)疾病的治療干預(yù)措施，對于緩解全球老齡化社會、嚴重經(jīng)濟衰退、醫(yī)療保健和人道主義挑戰(zhàn)是必要的。我們的老齡化人口必須應(yīng)對與衰老相關(guān)的功能障礙的日益增加的威脅，其中死亡率是首要關(guān)注和具挑戰(zhàn)性的。COVID-19導(dǎo)致高齡患者的院內(nèi)死亡率明顯高于年輕患者，這可能是由于CD26和ACE-2的參與（兩種宿主受體顯示與衰老顯著相關(guān)）。在實驗動物中，用轉(zhuǎn)基因自殺基因INK-ATTAC抑制細胞衰老可以通過誘導(dǎo)消除p16來延長壽命和健康壽命INK4a-藥物治療后的陽性衰老細胞。使用小分子來治療衰老細胞的標記物可能會對生活質(zhì)量和與年齡有關(guān)的疾病的負擔(dān)產(chǎn)生積極影響。因此，人們對開發(fā)抗衰老治療（稱為senotherapy）的興趣日益濃厚。原則上，senotherapy策略可以大致分為兩類：senolytic策略（選擇性去除衰老細胞的抗衰老策略）和senomorphic策略（通過抑制SASP來阻斷衰老表型而不影響細胞死亡的抗衰老策略）。

Senolytic療法根據(jù)凋亡抗性特異性地殺死衰老細胞群，這是細胞衰老的基本標志。使用細胞凋亡誘導(dǎo)藥物，幾種細胞內(nèi)存活途徑成員已被靶向消除衰老細胞，包括Bcl-2家族成員（包括Bcl-2，Bcl-W和Bcl-XL）、p53/FOXO4/p21通路成員、PI3K/Akt 通路成員、受體酪氨酸激酶、HSP90、HDAC和谷氨酰胺代謝通路成員。

senolyticed-737及其口服生物可利用制劑ABT-263（navitoclax）屬于BH3模擬物類，可抑制Bcl-2、Bcl-W、Bcl-XL并通過線粒體依賴性途徑啟動衰老細胞的凋亡。高效和選擇性的Bcl-XL抑制劑A-1155462和A-1331852也被證明具有促凋亡能力，但血液學(xué)毒性低于navitoclax。在多次衰老事件中，轉(zhuǎn)錄因子FOXO4上調(diào)并與細胞核中的p53相互作用，防止細胞凋亡。施用FOXO4肽FOXO4-DRI可以擾亂這種相互作用，并在體外和體內(nèi)引起p53核排斥和細胞內(nèi)在細胞凋亡。在具有p53突變的衰老肝癌細胞中，抗抑郁藥舍曲林通過抑制DNA復(fù)制激酶CDC7和抑制mTOR信號傳導(dǎo)發(fā)揮選擇性促凋亡功能。此外，槲皮素和漆黃素這兩種天然類黃酮也被證明在調(diào)節(jié)多種途徑（例如 PI3K/Akt/mTOR 和 NF-κB 途徑）中具有致化特性。存在一種經(jīng)典的酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼加槲皮素（D+ Q）的senolytic混合物，其在消除各種衰老細胞方面得到了很好的研究。D+Q治療的組合可以通過減少衰老細胞的數(shù)量和細胞因子的水平來緩解自然衰老小鼠的身體功能障礙并改善壽命和健康壽命。這種senolytic組合已被證實在糖尿病腎病（NCT02848131）和特發(fā)性肺?。∟CT02874989）的I期臨床試驗中有效。在細胞凋亡中，HSP90是一種重要的伴侶蛋白，可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定和降解，并影響mTOR和NF-κB信號傳導(dǎo)。其主要抑制劑17-DMAG是幾類延緩早衰小鼠年齡相關(guān)病理的senolytics的一部分。HDAC抑制劑panobinostat也被重新用于靶向由于衰老和組蛋白脫乙酰之間的聯(lián)系而在化療后積累的持續(xù)衰老細胞。谷氨酰胺代謝因其與衰老的關(guān)聯(lián)而受到關(guān)注。谷氨酰胺酶1（GLS1）不僅介導(dǎo)谷氨分解，還促進衰老細胞存活，抑制谷氨酰胺可以清除衰老細胞并改善老年小鼠的年齡相關(guān)疾病。

在老化的微環(huán)境中，衰老細胞可以受到內(nèi)在免疫監(jiān)視系統(tǒng)的影響，該系統(tǒng)隨著年齡的增長呈現(xiàn)抑制趨勢?；謴?fù)免疫監(jiān)視系統(tǒng)的能力或使用修飾的免疫細胞（例如 CAR-T 細胞）可能會成功地從組織中靶向清除衰老細胞。 例如，為了增強NK細胞的細胞毒性活性，已經(jīng)施用聚肌胞苷-多胞苷酸（polyI：C，一種TLR3配體）來誘導(dǎo)IFN-γ并激活NK細胞受體NKG2D，導(dǎo)致衰老激活的星狀細胞的清除和肝纖維化的改善。

Senomorphic療法通過調(diào)節(jié)涉及mTOR、p38 MAPK、NF-κB、JAK / STAT、ROCK、糖皮質(zhì)激素受體和中和抗體的各種生化途徑，干擾衰老細胞的促炎性質(zhì)并使衰老微環(huán)境中的SASP過程正常化。

如前所述，幾種應(yīng)激反應(yīng)信號級聯(lián)被激活以誘導(dǎo)炎癥成分的分泌，包括NF-κB、C / EBPβ及其上游成分。通過有效阻斷信號級聯(lián)或直接抑制SASP組分的活性，可以在老化的微環(huán)境中改善衰老的放大結(jié)果。mTOR是細胞衰老和SASP過程中關(guān)鍵的上游信號通路之一，可以用雷帕霉素及其類似物（如RAD001）抑制，并且可以呈現(xiàn)senomorphic功能。在正常人成纖維細胞和乳腺細胞中，雷帕霉素可以抑制IL-6分泌，選擇性降低IL-1α翻譯并降低NF-κB轉(zhuǎn)錄活性。在Nrf2KO小鼠和WI-38成纖維細胞中，它還可以通過Nrf2非依賴機制中的Stat3抑制顯著降低IL-6和IL-1轉(zhuǎn)錄。用SB203580和下一代化合物UR-13756和BIRB796抑制另一種重要的SASP調(diào)節(jié)途徑p38 MAPK途徑也被證明可以減少NF-κB轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制衰老的旁分泌效應(yīng)。除NF-κB外，JAK/STAT通路還可以通過C/EBPβ激活維持細胞因子的產(chǎn)生。在人類前脂肪細胞，內(nèi)皮細胞和老年小鼠中，JAK1 / 2抑制劑ruxolitinib減弱SASP相關(guān)分泌并減少全身炎癥，從而改善代謝功能和身體能力。然而，鑒于不同細胞類型中SASP信號通路的多樣性，對任何一個通路的干擾可能不會影響所有成分。

異形的另一種策略是通過直接調(diào)節(jié)NF-κB結(jié)合和活化來實現(xiàn)抗衰老目標。在具有這種策略的senomorphic中，二甲雙胍的使用為廣泛。二甲雙胍是FDA批準的用于T2DM的口服降血糖藥物，是第一種在稱為TAME（二甲雙胍靶向衰老）試驗的大型年齡相關(guān)疾病臨床試驗中測試的藥物。它可以顯著干擾IKK / NF-κB活性并減少NF-κB核易位和激活，以減少獨立于AMPK的SASP相關(guān)產(chǎn)生。此外，它抑制mTOR活性并調(diào)節(jié)某些下游細胞效應(yīng)，以延長多個模型系統(tǒng)的壽命。然而，它在衰老和SASP中的機制尚未明確定義。SASP也可以由一類抗炎類固醇激素糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇通過阻止IL-1α正反饋和抑制NF-κB結(jié)合和反式激活，通過糖皮質(zhì)激素受體有效抑制SASP。雖然減少SASP組分的產(chǎn)生是傳統(tǒng)senomorphic處理的一個方面，但SASP的釋放過程很少成為干擾的目標。據(jù)報道，用CT04和Y27632抑制Rho/Rho激酶不僅可能改變衰老細胞的形態(tài)，而且還可能通過ER / Golgi系統(tǒng)的變化影響衰老細胞的分泌?；蛘?，可以通過針對 SASP 因子的特異性中和單克隆抗體來實現(xiàn)更直接的抑制，例如用于IL-1α的MABp1、用于IL-8的ABX-IL-8和用于IL-6的olokizumab。

總的來說，這些策略利用了廣泛的細胞途徑，表明衰老可以通過多種途徑進行調(diào)節(jié)和控制。然而，其中一些藥物實際上是重新利用的抗癌藥物，其不良反應(yīng)不容忽視。此外，通過清除或破壞抑制衰老并不能直接逆轉(zhuǎn)衰老。這些精療法的療效仍然有限，無法恢復(fù)活力和再生。因此，其他抗衰老療法迫切需要從衰老的新視角創(chuàng)造性地開發(fā)，并能迅速從實驗室走到人們身邊。