藥品委托生產(chǎn)和委托檢驗風險和監(jiān)管策略

摘要：藥品上市許可持有人( marketing authorization holder， MAH) 制度以“申請放開、轉讓放開、委托生產(chǎn)放開”的政策措施， 達到促進我國藥品研發(fā)創(chuàng)新， 優(yōu)化行業(yè)資源配置， 提高監(jiān)管效率的目的。但在委托生產(chǎn)和委托檢驗過程如何保證藥品質量是推進 MAH 制度的關鍵問題。本文針對MAH實施中委托生產(chǎn)和委托檢驗的法規(guī)政策和申報流程以及風險控制和監(jiān)管策略進行了梳理，明確了委托質量協(xié)議的制定流程、要求和內容，進而提出提升持有人監(jiān)督有效性、提升受托企業(yè)質量意識、建立信息公示制度 3 項建議，為全面提升藥品質量管理水平，更好地提升產(chǎn)品的市場競爭力提出建議。

引言

2019年12月1日 《藥品管理法》 第六條規(guī)定“國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度”。藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質量可控性負責。持有人企業(yè)應加強委托活動的管理，提升委托管理的能力以及履行持有人的主體責任。面對嚴峻的市場形勢，帶量采購中標企業(yè)產(chǎn)能不足，發(fā)達地區(qū)藥品生產(chǎn)成本較高，藥品研發(fā)機構不具備生產(chǎn)場地等現(xiàn)狀，企業(yè)產(chǎn)生了大量的委托生產(chǎn)需求；針對大型精密儀器項目、中藥材農(nóng)藥殘留以及動物實驗項目等現(xiàn)狀企業(yè)產(chǎn)生了大量的委托檢驗需求。本文針對MAH實施中委托生產(chǎn)和委托檢驗的風險控制和監(jiān)管策略進行了梳理，為提升藥品質量管理提出建議。

1、我國藥品委托生產(chǎn)和委托檢驗的質量管理政策

1.1 委托生產(chǎn)的管理規(guī)范要求及申報流程

我國藥品生產(chǎn)企業(yè)委托生產(chǎn)由上市許可和生產(chǎn)許可的捆綁式管理，發(fā)展為MAH制度的上市許可和生產(chǎn)許可分離式管理[1]。在2019年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》中明確規(guī)定藥品管理實行藥品上市許可持有人制度。對于血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學品、經(jīng)批準或者通過關聯(lián)審評的原料藥、中藥飲片禁止委托生產(chǎn)。除上述禁止委托生產(chǎn)的范圍，藥品上市許可持有人可委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。疫苗上市許可持有人應當具備疫苗生產(chǎn)能力；超出疫苗生產(chǎn)能力確需委托生產(chǎn)的，應當經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準[2]。

委托生產(chǎn)的申報流程主要為（1）受托方同意受托生產(chǎn)，省局出具同意受托生產(chǎn)和通過GMP符合性檢查的證明文件。（2）持有人辦理《藥品生產(chǎn)許可證》，增加委托生產(chǎn)范圍和地址。（3）持有人更新注冊信息，藥品業(yè)務應用系統(tǒng)“藥品注冊審批與備案”模塊，按變更生產(chǎn)場地備案。中等、重大注冊事項發(fā)生關聯(lián)變更的，應提出申請。（4）受托方辦理《藥品生產(chǎn)許可證》增加受托生產(chǎn)品種信息。

1.2 委托檢驗的管理規(guī)范要求及備案

委托生產(chǎn)的申報流程主要為（1）受托方同意受托生產(chǎn)，省局出具同意受托生產(chǎn)和通過GMP符合性檢查的證明文件。（2）持有人辦理《藥品生產(chǎn)許可證》，增加委托生產(chǎn)范圍和地址。（3）持有人更新注冊信息，藥品業(yè)務應用系統(tǒng)“藥品注冊審批與備案”模塊，按變更生產(chǎn)場地備案。中等、重大注冊事項發(fā)生關聯(lián)變更的，應提出申請。（4）受托方辦理《藥品生產(chǎn)許可證》增加受托生產(chǎn)品種信息。

委托檢驗涉及到的管理規(guī)范文件主要有《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗；《藥品GMP指南》質量控制實驗室 第八章 委托檢驗的管理。2020年06月30日 上海市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關事項的通知中附件3中提出了關于委托檢驗的規(guī)范化要求：因使用頻次較少、不具備特殊檢驗項目實驗條件等原因確需委托檢驗的，持有人應對擬受托檢驗單位進行資質審查和檢驗能力評估，符合要求的簽訂委托檢驗協(xié)議、明確委托項目、委托周期、雙方責任與義務及相關技術事項。變更（增加）受托檢驗單位的，持有人應在簽署委托檢驗協(xié)議后的30個工作日內將委托檢驗信息報告我局。委托檢驗期間，持有人應當加強對受托檢驗單位的審計監(jiān)督，受托檢驗單位不得再次委托第三方檢驗。

委托檢驗的備案在行政許可申請網(wǎng)上申報系統(tǒng)中進行，應提交的重點資料包括委托檢驗清單，（列出委托檢驗品種及生產(chǎn)的成品名稱、委托檢驗的項目、所用的檢驗儀器名稱和型號及主要配件（檢測器）、檢驗的質量標準、委托檢驗理由、委托檢驗時限）、委托檢驗合同、受托方檢驗的資質證明文件和檢測能力范圍證書。

2、上市許可持有人委托生產(chǎn)和委托檢驗的風險分析

2.1 上市許可持有人委托生產(chǎn)和委托檢驗的監(jiān)管缺陷

由于委托生產(chǎn)導致了質量事件屢見不鮮，如廣東怡康制藥委托韶關市居民制藥生產(chǎn)抗骨增生片，由于受委托企業(yè)存在中西藥生產(chǎn)交替共線，清場等問題，導致抗骨增生片與氯芬黃敏片發(fā)生了交叉污染，兩家企業(yè)都被收回了GMP證書。美國新基生物醫(yī)藥委托美國當?shù)匾患夜旧a(chǎn)注射用紫杉醇，國家局在境外委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)部分關鍵生產(chǎn)設施不符合中國GMP，存在生產(chǎn)過程無菌控制措施不到位等問題，遭到產(chǎn)品暫停出口、銷售、使用，市場被國內企業(yè)占領，失去原本擁有的市場主導權。委托生產(chǎn)藥監(jiān)部門檢查中發(fā)生的缺陷如表2所示。

委托檢驗單位主要為藥品生產(chǎn)企業(yè)、第三方檢驗機構和官方藥監(jiān)所。目前存在的問題為委托檢驗簽訂的合同或協(xié)議未包括雙方質量職責、對第三方檢驗機構的審計執(zhí)行不到位、委托檢驗的管理規(guī)程未包括委托檢驗的清單（產(chǎn)品、項目、單位等）[3-4]。

2.2 上市許可持有人對委托企業(yè)質量監(jiān)督風險

研發(fā)機構和科研人員為主的MAH可能存在生產(chǎn)監(jiān)管能力不足。研發(fā)機構類型的持有人對自身應承擔的藥品全生命周期責任的認識不足，對藥品管控的能力可能仍停留在研發(fā)階段。持有人對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的認識和理解限于研發(fā)規(guī)模，因此缺乏監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行生產(chǎn)責任的能力，也缺乏自身履行產(chǎn)品上市放行責任的能力。2.2 上市許可持有人對委托企業(yè)質量監(jiān)督風險

生產(chǎn)企業(yè)類MAH有效行使生產(chǎn)質量監(jiān)管可能存在困難。如委托生產(chǎn)經(jīng)驗少，在生產(chǎn)變更、協(xié)調溝通、技術交流和責任義務約定方面不具備相關經(jīng)驗，穩(wěn)定的合作關系也需要一定時間磨合。

2.3 受托企業(yè)質量意識風險

受托企業(yè)可能會忽視對委托產(chǎn)品的生產(chǎn)質量管控，不能很好履行對產(chǎn)品的生產(chǎn)責任和義務。受托生產(chǎn)企業(yè)引入的委托生產(chǎn)品種與原有生產(chǎn)產(chǎn)品的共線風險評估不充分，缺少采取有效防控措施的動力或能力，造成產(chǎn)品質量潛在風險。

2.4 藥監(jiān)部門異地監(jiān)管風險

持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)為兩個不同的主體，并且往往分屬兩地。90%的企業(yè)認為跨省區(qū)委托的監(jiān)管和各地政策銜接存在問題。目前未建立國家層面的藥品監(jiān)管信息系統(tǒng)，無法全面掌握持有人的基本信息、生產(chǎn)品種的注冊核查和 GMP檢查等監(jiān)管信息。

2.5 委托檢驗監(jiān)管風險

主要存在檢驗機構多樣化、送檢樣品不可控、協(xié)議內容有待細化。企業(yè)簽訂的委托檢驗協(xié)議普遍比較寬泛和簡單，對協(xié)議雙方的權利和責任缺乏明確的界定。個別中藥生產(chǎn)企業(yè)將挑選后的藥材送至受托方進行檢驗，得到合格的檢驗報告書，但在組織生產(chǎn)時使用的卻是未經(jīng)挑選、摻雜摻偽的中藥材。

3、上市許可持有人委托生產(chǎn)和委托檢驗的監(jiān)管策略

3.1提升上市許可持有人監(jiān)督的有效性

藥品上市許可持有人( Marketing Authorization Holder, MAH) 制度擴大了藥品持有人主體范圍，基于此制度下的委托生產(chǎn)也將更為普遍。除研發(fā)機構本身的體系外，其所委托的第三方機構同樣需要監(jiān)控[5]。MAH在尋找委托生產(chǎn)的合作企業(yè)之初，就應對受托企業(yè)的生產(chǎn)條件、技術水平、員工素質、質量管理情況等做詳細的考察，確定受托企業(yè)具有相應藥品的生產(chǎn)條件和能力。對生產(chǎn)企業(yè)的考察可包括設施設備、培訓、人員管理、質量控制與質量保證、風險管理計劃、文件系統(tǒng)、投訴、產(chǎn)品召回等一整套體系。對受托生產(chǎn)企業(yè)應進行審計、持續(xù)評估、風險評估、關鍵控制點考察等全方位動態(tài)管理方式來監(jiān)測和審核其表現(xiàn)，識別生產(chǎn)企業(yè)存在的不足之處并實施所需的改進措施，以便為將來長遠合作打下堅實基礎[6]。

3.1.1委托合作方的選擇

委托合作方的選擇依賴于質量審計和評估，通過問卷調研選擇潛在受托方，通過實地審計選擇意向受托方，做好評估報告確定受托方[7]。質量審計與評估的內容如表3所示。

3.1.2委托質量協(xié)議的制定要求和內容

質量協(xié)議是實施 MAH 制度中的重要組成部分。協(xié)議指南通過劃分委托雙方的責任與權力， 對委托生產(chǎn)中可能影響到藥品質量的每個環(huán)節(jié)都做出了相關原則性規(guī)定， 以指導委托雙方從硬件和軟件方面協(xié)商對質量的監(jiān)控。簽訂質量協(xié)議賦予了持有人監(jiān)督的權力和如何監(jiān)督的說明， 使 MAH 主體能對受托生產(chǎn)企業(yè)有效監(jiān)督[8]。

3.2提升受托企業(yè)和機構的質量意識

轉變質量觀念。委托生產(chǎn)從國際經(jīng)驗看， 持有人傾向選擇口碑較好、經(jīng)驗較多的 CMO 企業(yè)。這是因為企業(yè)更好的質量能在無形之中幫助企業(yè)獲取他人信任， 不僅能增強競爭力， 也能增加自身能力。一味追求市場利益即使能在短時期獲得高額回報， 但會帶來巨額罰款和市場淘汰。

建立交流機制。受托企業(yè)從一線的生產(chǎn)人員， 到企業(yè)內部質量控制部門、藥企管理層、持有人、政府監(jiān)管機構等等， 都應當樹立質量第一的意識， 在企業(yè)內部、企業(yè)之間、企業(yè)與政府、委托方之間定期開展質量交流， 討論在委托生產(chǎn)中常見的風險隱患和解決辦法。將質量風險視為改進的契機而不是影響企業(yè)業(yè)績的累贅。

提高質量意識。受托企業(yè)應重點關注企業(yè)自身是否具備與擬生產(chǎn)藥品相適應的藥品質量管理體系及相應人員配備，是否具備與產(chǎn)品相適應的生產(chǎn)廠房、設備設施及質量檢驗設施等。MAH 受托生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)許可證檢查的重點包括 ：①生產(chǎn)線產(chǎn)能與擬定的上市批量的匹配情況 ；②如引入受托品種與原有品種為共線生產(chǎn)，對共線生產(chǎn)的可行性評估情況 ；③對受托品種工藝的理解和控制情況等。受托企業(yè)的監(jiān)督檢查的重點包括 ：① GMP規(guī)范的執(zhí)行情況，如涉及共線生產(chǎn)需重點關注企業(yè)在生產(chǎn)過程中采取的防止污染及交叉污染的措施 ；②藥品注冊工藝的執(zhí)行情況 ；③與持有人簽訂的《質量協(xié)議》的執(zhí)行情況 ；④與持有人的溝通情況，對受托生產(chǎn)品種的變更控制、偏差、超標結果等是否按約定及時報告持有人等[9]。

3.3建立電子信息公示制度

兩地或區(qū)域省級藥品監(jiān)管機構之間應建立聯(lián)合監(jiān)管的工作機制，統(tǒng)一協(xié)調跨省監(jiān)管及延伸檢查工作 ；建立可操作的跨省委托監(jiān)督管理規(guī)定和延伸監(jiān)管檢查辦法，確定以品種為主線開展監(jiān)管檢查的原則，落實屬地監(jiān)管責任，保證監(jiān)管無縫銜接 ；建立可兩地或區(qū)域共享的藥品檢查信息數(shù)據(jù)庫，為兩地藥品監(jiān)管部門提供參考。建立全國性的信息公示系統(tǒng)， 能方便各主體間

信息流通。通過該數(shù)據(jù)庫， 藥監(jiān)部門應當對將檢查的藥品資料有一個清晰的認識， 對需要檢查的內容也能有的放矢。該數(shù)據(jù)庫也使藥品持有人可以隨時跟進委托藥品的生產(chǎn)和相關檢查情況。此外， 為了避免各地藥監(jiān)部門對委托藥品消極檢查的情況， 建議設立相應的協(xié)調部門或專業(yè)負責各地監(jiān)管政策溝通部門， 確保各地監(jiān)管政策能有序銜接。

3.4提升委托檢驗規(guī)范性

規(guī)范檢測市場秩序。為規(guī)避檢驗機構的多樣化帶來的一系列風險，藥品監(jiān)管部門應對各檢測機構進行統(tǒng)一監(jiān)管、指導和溝通，完善相關的規(guī)章制度和技術規(guī)范，保證委托檢驗結果的可靠性。

確保樣品的代表性、真實性和穩(wěn)定性。檢驗機構應做好樣品的核查和接收，按照合同上載明的樣品狀態(tài)、數(shù)量、封存狀態(tài)等內容進行核查，確定樣品包裝完好，并做好接受記錄。

嚴格簽訂并履行委托檢驗協(xié)議。藥品生產(chǎn)企業(yè)和檢驗機構應參照委托檢驗規(guī)范的要求，結合實際情況，細化協(xié)議內容，有效規(guī)避風險。

4. 總結與展望

MAH是制藥行業(yè)廣受歡迎的制度，其實施必然會在未來讓國內制藥行業(yè)普遍受益。 MAH 制度給制藥行業(yè)和藥品監(jiān)管帶來了前所未有的機遇，同時也帶來了挑戰(zhàn)。落實持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)的義務與法律責任，建立跨省委托生產(chǎn)的延伸監(jiān)管方式與聯(lián)合監(jiān)管機制，有利于 MAH 制度的順利推進，保證藥品質量安全，促進創(chuàng)新藥和高品質藥品的研發(fā)，全面提升藥品質量管理水平，更好地提升產(chǎn)品的市場競爭力。