化腐朽為神奇：我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)清除衰老癌細(xì)胞新方法，可實(shí)現(xiàn)更好的癌癥治療效果

衰老是生命的自然過程，在微觀尺度上，細(xì)胞衰老是造成機(jī)體衰老的重要原因，衰老細(xì)胞會(huì)進(jìn)入一個(gè)穩(wěn)定的增殖阻滯狀態(tài)，但仍能存活。此外，衰老細(xì)胞還會(huì)分泌促炎細(xì)胞因子混合物，形成衰老相關(guān)分泌表型（SASP），進(jìn)而毒害周圍的健康細(xì)胞。因此，這些衰老細(xì)胞就像“僵尸”一樣，會(huì)不斷侵蝕、感染正常細(xì)胞，加速衰老過程。

衰老可以由各種各樣的壓力觸發(fā)，誘導(dǎo)衰老也被認(rèn)為是抗癌治療的一種手段。然而，衰老癌細(xì)胞產(chǎn)生的SASP對癌癥治療來說是一把潛在的雙刃劍。一方面，SASP可以通過觸發(fā)免疫反應(yīng)抑制腫瘤生長；另一方面，SASP的長期存在具有潛在危害，可引起慢性炎癥、免疫抑制、刺激上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)干細(xì)胞樣狀態(tài)或促進(jìn)腫瘤遷移和轉(zhuǎn)移。

因此，雖然誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老，讓它們生長和增殖停滯可能代表了理想的癌癥治療結(jié)果，但這些衰老癌細(xì)胞的長期存在可能是有害的。那么，應(yīng)該如何清除這些衰老癌細(xì)胞呢？

該研究通過 CRISPR-Cas9基因篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了死亡受體抑制劑cFLIP的缺失是衰老癌細(xì)胞的共同弱點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上提出了將促衰老藥物與衰老細(xì)胞清除劑 （Senolytics） 聯(lián)合使用的癌癥治療新策略。并在不同癌癥小鼠模型證實(shí)，這兩類單獨(dú)使用效果不佳的藥物，在聯(lián)合使用時(shí)達(dá)到了化腐朽為神奇的效果。

Senolytics，作為一種衰老細(xì)胞清除劑，能夠優(yōu)先殺死衰老細(xì)胞，可以與促衰老療法結(jié)合使用，以避免腫瘤中衰老細(xì)胞持續(xù)存在而帶來有害影響。然而，這種治療策略的應(yīng)用還存在一些限制，例如缺少作用范圍廣、可獨(dú)立發(fā)揮作用、特異性高、且具有可接受的毒性的Senolytics。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用了CRSIPR-Cas9全基因組篩選技術(shù)，對衰老癌細(xì)胞進(jìn)行全基因組功能缺失篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，死亡受體抑制劑cFLIP的缺失是衰老癌細(xì)胞的共同弱點(diǎn)。

進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，通過NF-κB介導(dǎo)的死亡受體5（DR5）及其配體TRAIL的上調(diào)，衰老細(xì)胞啟動(dòng)凋亡，但NF-κB也會(huì)通過增加cFLIP表達(dá)，來幫助衰老細(xì)胞免于死亡。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，通過激動(dòng)性抗體來激活DR5、通過BRD2抑制劑來抑制cFLIP，可以進(jìn)一步增強(qiáng)DR5信號的激活，促進(jìn)衰老細(xì)胞的凋亡，可有效殺傷多種衰老癌細(xì)胞。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，衰老癌細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子介導(dǎo)的旁殺效應(yīng)（bystander effect），使鄰近的非衰老癌細(xì)胞也對DR5激動(dòng)劑的殺傷變得敏感。

為了驗(yàn)證這種Senolytics組合療法在體內(nèi)癌癥治療中的效果，研究團(tuán)隊(duì)免疫缺陷和免疫正常的小鼠模型，將人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A549細(xì)胞移植到免疫缺陷的裸鼠體內(nèi)，將小鼠肝癌細(xì)胞系Hepa1-6細(xì)胞移植到免疫正常小鼠體內(nèi)。在小鼠腫瘤建立后，用Alisertib誘導(dǎo)衰老，并與兩種Senolytics藥物 （BRD2抑制劑、DR5激動(dòng)劑） 聯(lián)合治療。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單獨(dú)使用Alisertib、 BRD2抑制劑 （NEO2734） 或DR5激動(dòng)劑 （Conatumumab單抗針對A549小鼠模型，MD5-1單抗針對Hepa1-6小鼠模型） ，對腫瘤生長的抑制效果有限。三種藥物中的兩種聯(lián)合治療可以更好地抑制腫瘤，而三種藥物聯(lián)合治療能夠達(dá)到好的腫瘤抑制效果，且不影響小鼠體重。

該研究在不同小鼠腫瘤模型中驗(yàn)證了這種將促衰老治療和Senolytics治療相結(jié)合的“one-two punch”（組合拳）式癌癥治療策略。

總的來說，該研究通過CRISPR-Cas9篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了激活DR5和抑制cFLIP能夠有效誘導(dǎo)衰老癌細(xì)胞凋亡，而且，衰老癌細(xì)胞還會(huì)通過旁殺效應(yīng)使鄰近的非衰老癌細(xì)胞也對DR5激動(dòng)劑的殺傷變得敏感。并在不同癌癥小鼠模型中驗(yàn)證了這種將促衰老藥物與衰老細(xì)胞清除劑（Senolytics）聯(lián)合使用在癌癥治療中的潛力。