利用“分子開關(guān)”避免中性粒細胞誤傷健康細胞

中性粒細胞 是豐富的粒細胞類型，占人體所有白細胞的40%至70%。作為宿主抵抗入侵病原體的第一道防線，中性粒細胞具備固有的吞噬能力。它們通過吞噬、消化，以及胞吐來對抗入侵的微生物。

然而，胞吐 釋放出的許多抗菌分子也會傷及健康細胞。有證據(jù)表明，這些分子的過度和/或慢性釋放至少在一定程度上構(gòu)成了嚴重疾病和組織損傷的基礎(chǔ)，包括敗血癥、關(guān)節(jié)炎、煙霧吸入性肺損傷、炎癥性腸病、某些癌癥以及動脈粥樣硬化。

胞吐是指細胞內(nèi)合成的生物分子（蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等）和代謝物以分泌泡的形式與質(zhì)膜融合，以將內(nèi)容物釋放到細胞表面或細胞外的過程。胞吐是炎癥和宿主防御中的重要事件。中性粒細胞包含幾個分泌細胞亞群，它們含有多種高度毒性的易釋放蛋白，而且還充當了信號樞紐。因此，它們對宿主防御感染非常重要。

中性粒細胞胞吐是連續(xù)的。雖然反應(yīng)強烈的明膠酶顆粒分泌蛋白啟動了先天免疫反應(yīng)，但含有蛋白酶的 嗜苯胺藍顆粒 釋放需要啟動更強的刺激。這種顆粒亞型的分泌失調(diào)導(dǎo)致蛋白酶和細胞穿透肽任意分泌。因此，中性粒細胞分泌失調(diào)可介導(dǎo)全身炎癥，加劇與內(nèi)毒素血癥和敗血癥相關(guān)的內(nèi)皮損傷，并有助于自身炎癥和自身免疫疾病的發(fā)展。 雖然中性粒細胞分泌蛋白在人類疾病中的作用已被充分研究，但科學(xué)家們對中性粒細胞胞吐在分子水平上的調(diào)節(jié)作用仍缺乏全面的理解。

在這項新研究中，研究人員使用細胞生物學(xué)方法，揭示了 肌動蛋白成核因子WASH是聚合肌動蛋白中嗜苯胺藍顆粒包埋的必要條件，缺乏WASH會導(dǎo)致這種顆粒亞型的胞吐 ；相反，缺乏WASH導(dǎo)致了中性粒細胞明膠酶顆粒中的Rac1蛋白減少、顆粒相關(guān)肌動蛋白彗星尾巴縮短和胞吐受損。激活Rac1可以恢復(fù)明膠酶顆粒的胞吐。 WASH在人和小鼠中性粒細胞中均有表達。

小鼠血液分析表明，缺乏WASH的小鼠循環(huán)中存在毒性的嗜苯胺藍分子水平增加，與全身性炎癥損傷的野生型小鼠的水平相似。因此，缺乏WASH會導(dǎo)致嗜苯胺藍顆粒胞吐加劇、炎癥水平增加，從而損害了介導(dǎo)中性粒細胞先天反應(yīng)啟動的明膠酶顆粒胞吐作用，同時加劇了促炎顆粒的分泌；而且，與對照組小鼠相比，缺乏WASH小鼠的死亡率增加了三倍多。

綜上， WASH作為一個重要的分子開關(guān)，通過調(diào)節(jié)兩種抗菌蛋白的釋放來控制中性粒細胞對感染和炎癥的反應(yīng)。當WASH功能失調(diào)時，結(jié)果可能是過度的慢性炎癥。

目前，該團隊仍在繼續(xù)研究WASH和其他參與中性粒細胞胞吐的分子，以期尋找能夠抑制過度嗜苯胺藍顆粒胞吐的候選藥物分子，從而在不損害中性粒細胞作為免疫第一道防線的功能情況下治療炎性疾病。