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揭示阿爾茨海默病基因APOE4是如何破壞大腦的,并找到潛在療法

文章來(lái)源:健康界發(fā)布日期:2022-11-21瀏覽次數(shù):60

阿爾茨海默病Alzheimer'sdisease,AD),俗稱“老年癡呆癥”,是一類主要發(fā)生于老年人且以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。隨著人類平均壽命的增長(zhǎng),阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升。

中國(guó)老齡協(xié)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)60歲及以上老年人中阿爾茲海默病患者約有1507萬(wàn),對(duì)家庭、社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)。遺憾的是,盡管科學(xué)界在老年癡呆癥上投入了許多精力,但目前仍然沒(méi)有十分有效的治療方案來(lái)預(yù)防或阿爾茨海默病。

構(gòu)建了阿爾茨海默病強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子——APOE4 在衰老人類大腦中的轉(zhuǎn)錄作用的單細(xì)胞圖譜,并建立了APOE4、膽固醇、髓鞘形成和記憶之間的功能聯(lián)系,為阿爾茨海默病的治療提供了機(jī)會(huì)。

遺傳變異是阿爾茨海默病主要的危險(xiǎn)因素,全基因組關(guān)聯(lián)分析研究表明,APOE4是阿爾茨海默病強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4。當(dāng)有一個(gè)拷貝的APOE4時(shí),阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)將增加3倍,當(dāng)兩個(gè)拷貝都是APOE4時(shí),患病風(fēng)險(xiǎn)將提高8-12倍。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),APOE4與β-淀粉樣蛋白沉積增加、tau蛋白過(guò)度磷酸化和聚集、認(rèn)知能力下降加速相關(guān)。然而,APOE4介導(dǎo)這些效應(yīng)的機(jī)制還不完全清楚。因此,闡明APOE4誘發(fā)阿爾茲海默病的分子機(jī)制和細(xì)胞途徑,對(duì)預(yù)防和阿爾茲海默病十分重要。

APOE是一種脂質(zhì)和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,APOE4是其中一種等位基因形式,它改變了脂質(zhì)結(jié)合區(qū)域的可及性,從而干擾了膽固醇和脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。為了更全面地了解APOE4對(duì)人腦的影響,研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)32名死者的前額葉皮層(大腦的認(rèn)知中心)組織進(jìn)行了單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(snRNA-seq)。

細(xì)胞類型特異性APOE4相關(guān)通路的改變 這些死者可分為兩類——APOE4等位基因攜帶者與非攜帶者。分析結(jié)果表明,APOE4與人類大腦所有類型的細(xì)胞廣泛的基因表達(dá)變化有關(guān),且改變了與膽固醇穩(wěn)態(tài)和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的信號(hào)通路。

不僅如此,研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)對(duì)死后人腦、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS) 來(lái)源細(xì)胞和靶向替代小鼠的組織學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析進(jìn)一步佐證。他們發(fā)現(xiàn),具有APOE4的細(xì)胞傾向于將膽固醇囤積在內(nèi)部細(xì)胞器內(nèi),它們排出相對(duì)較少量的膽固醇,這使得他們不太容易形成髓鞘。 這些研究結(jié)果表明:1APOE4改變了人和小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞中膽固醇的生物合成、運(yùn)輸和定位,導(dǎo)致膽固醇異常沉積;2APOE4與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和髓鞘形成減少有關(guān)。

那么,如果我們能消除APOE4對(duì)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的影響,是否就能其誘發(fā)的阿爾茲海默病呢? 基于此,研究團(tuán)隊(duì)使用藥物環(huán)糊精處理攜帶APOE4的細(xì)胞,環(huán)糊精可以促進(jìn)膽固醇的去除,這有助于恢復(fù)髓鞘的形成。他們還發(fā)現(xiàn),在含有兩個(gè)APOE4拷貝的小鼠中,環(huán)糊精能將膽固醇排出大腦,改善膽固醇向髓鞘的轉(zhuǎn)運(yùn),并提高小鼠的認(rèn)知能力。

值得注意的是,小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果與一名阿爾茨海默病患者的經(jīng)歷相吻合。該患者在一項(xiàng)試驗(yàn)中服用了類似的環(huán)糊精制劑,在18個(gè)月的治療中,患者的認(rèn)知功能保持穩(wěn)定。然而,環(huán)糊精可能不是糾正大腦脂質(zhì)失衡的理想藥物,它只是簡(jiǎn)單地消耗了細(xì)胞中的膽固醇,其安全性和有效性仍是未知的。

總而言之,這項(xiàng)發(fā)表在 Nature 的研究表明,APOE4通過(guò)影響神經(jīng)元的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)減少髓鞘的形成,從而誘發(fā)阿爾茨海默病。這些發(fā)現(xiàn)表明膽固醇失調(diào)可能是阿爾茨海默病發(fā)病的重要原因,為阿爾茨海默病的治療提供了新的途徑。