固有免疫細(xì)胞焦亡調(diào)節(jié)腫瘤免疫新機(jī)制

腫瘤微環(huán)境（TME）包含眾多固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞這些免疫細(xì)胞相互作用，相互調(diào)節(jié)，形成獨(dú)特的免疫微環(huán)境，影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及對(duì)免疫療法的響應(yīng)。

TME 中細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞（CTL）對(duì)于腫瘤細(xì)胞的抑制和清除至關(guān)重要，然而受腫瘤微環(huán)境影響，CD8+ T 細(xì)胞往往處于無能和耗竭狀態(tài)，不能被有效激活，影響了抗腫瘤免疫作用的發(fā)揮。

因此，了解限制CD8+ T 細(xì)胞抗腫瘤免疫作用的關(guān)鍵因素和調(diào)控機(jī)制對(duì)于我們理解腫瘤免疫微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞失能機(jī)理，進(jìn)而開發(fā)新的抗腫瘤免疫治療策略將有重要意義。

目前已知腫瘤抗原持續(xù)刺激會(huì)誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，耗竭CD8+ T細(xì)胞高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)抑制性受體，如TIM-3，LAG-3，TIGIT以及PD-1等，影響CD8+ T細(xì)胞的腫瘤殺傷效應(yīng)。

然而處于耗竭狀態(tài)的CD8+ T細(xì)胞存在異質(zhì)性，其中TCF-1陽(yáng)性的耗竭前體細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，并保持增殖記憶干性和向功能效應(yīng)細(xì)胞分化的潛能，在PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)阻斷作用下，可以逆轉(zhuǎn)分化為功能殺傷細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，因此，PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)阻斷是許多癌癥的一線免疫治療方法。

盡管如此，仍有大量患者對(duì)抗PD-1/PD-L1療法沒有反應(yīng)，提示CD8+ T 細(xì)胞效應(yīng)功能下降可能還存在其他重要調(diào)控機(jī)制，闡明相關(guān)限制機(jī)制對(duì)于提高檢查點(diǎn)阻斷療法效果將有重要幫助。

Gasdermin家族蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡對(duì)眾多免疫炎癥疾病發(fā)生有著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡也廣泛參與抗腫瘤免疫反應(yīng)。有報(bào)道苯丙硼氨酸偶聯(lián)活性GSDMA3蛋白，可在腫瘤原位引發(fā)腫瘤細(xì)胞焦亡，進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤免疫；此外，有研究表明GSDMB/E介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞焦亡可促進(jìn)細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞殺傷過程中的抗腫瘤免疫。

因此，目前已有相當(dāng)多研究報(bào)道了Gasdermins家族蛋白在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡和調(diào)控腫瘤免疫的作用。

然而，作為早發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞焦亡在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)中的作用目前尚不清楚。

在本項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)與其他Gasdermin家族分子相比，Gasdermin D（GSDMD）主要表達(dá)于固有免疫抗原呈遞細(xì)胞（APC），并且在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)所能收集到的所有癌癥中，其表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)相關(guān)分子基因集成正相關(guān)性，且GSDMD高表達(dá)與腫瘤病人不良預(yù)后相關(guān)。

通過GSDMD條件性敲除小鼠和腫瘤模型實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)APC 中的 GSDMD缺失可提高PD-L1阻斷介導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)APC中GSDMD的缺失增強(qiáng)了干擾素刺激基因（ISG）集，并以cGAS依賴性方式促進(jìn)APC細(xì)胞的抗原提呈能力，進(jìn)而增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫。

同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)GSDMD調(diào)控APC細(xì)胞ISG表達(dá)依賴于焦亡打孔效應(yīng)，并部分由上游AIM2炎癥小體激活誘導(dǎo)。此外，使用富馬酸二甲酯（DMF）或mTOR抑制劑阻礙 GSDMD激活和焦亡打孔可提高PD-L1抗體阻斷的抗腫瘤免疫治療效果。

因此，本研究將焦亡效應(yīng)分子GSDMD鑒定為在腫瘤微環(huán)境中影響CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的限制因子，揭示了免疫細(xì)胞焦亡效應(yīng)在調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞和抗腫瘤免疫反應(yīng)中的重要作用和機(jī)制，進(jìn)一步突出了Gasdermin家族蛋白在抗腫瘤免疫中的重要角色，并且本研究還提示了DMF/PD-L1聯(lián)合抑制在腫瘤免疫治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。