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2022 AWE|李敏教授解讀、鐘文昭教授點評:圍手術(shù)期免疫新輔助治療

文章來源:醫(yī)脈通發(fā)布日期:2022-10-31瀏覽次數(shù):100


李敏 教授:NSCLC患者中約60.6%患者初診時為I-III期。使用傳統(tǒng)治療(以手術(shù)為主的綜合治療模式)手段時,這部分患者尤其是III期患者的5年生存率仍不樂觀。近年來,對于I-III期患者的內(nèi)科治療手段,尤其是圍手術(shù)免疫治療模式在不斷探索中。李敏教授主要從三方面分享了圍手術(shù)期免疫新輔助治療的內(nèi)容。


CheckMate816研究數(shù)據(jù)更新


CheckMate816是目前為止免疫新輔助治療領(lǐng)域III期臨床研究,研究納入IB-IIIANSCLC患者,排除了驅(qū)動基因陽性患者。主要評估了納武利尤單抗+化療對比化療的病理完全緩解(pCR)率和無事件生存期(EFS)。該研究從自2021AACR開始,多次在國際學術(shù)會議重磅公布相關(guān)結(jié)果。今年AACRASCO、ESMO大會上分別公布了EFS結(jié)果、EFS/病理緩解相關(guān)性分析、EFS/淋巴結(jié)(LN)受累相關(guān)性分析結(jié)果。該研究主要入組了IIIA期患者,占比60%左右,亞裔人群占比約一半。結(jié)果顯示,在ITT人群(ypT0N0)中,納武利尤單抗+化療和化療組的pCR率分別為24%2.2%,在切除患者中,兩組的pCR率分別為30.5%3.2%。按疾病分期亞組分析結(jié)果顯示,其他分期患者中,聯(lián)合組的pCR率為23%24%,令人驚喜的是,在IB期患者中,納武利尤單抗+化療組的pCR率達到40%


主要終點EFS結(jié)果顯示,聯(lián)合組和化療組的中位EFS分別為31.6個月和20.8個月(HR=0.63)。中位至死亡或遠處轉(zhuǎn)移時間(TTDM)分別為未達到和26.7個月(HR=0.53)。今年ESMO大會更新的結(jié)果顯示,在LN淋巴結(jié)受累患者中,聯(lián)合組和化療組的中位EFS分別為31.6個月和22.7個月,LN未受累患者的EFS均為達到。


基于CheckMate-816研究,今年3月,FDA批準了納武利尤單抗+含鉑化療用于腫瘤≥4cm或淋巴結(jié)陽性可切除NSCLC新輔助治療(不論PD-L1表達如何)。這是目前為止以免疫療法為基礎(chǔ)的術(shù)前治療方案。


III期肺癌圍手術(shù)期治療進展與思考


III期肺癌具有高度異質(zhì)性,可分為可切除、不可切除和潛在可切除患者。隨著免疫治療在NSCLC領(lǐng)域的逐漸深入,III期患者新輔助和輔助治療多項研究受到廣泛關(guān)注,輔助靶向治療率先開啟了III期患者的治療新格局。


輔助治療領(lǐng)域:


IMpower010研究納入完全切除IB-IIIA期患者,主要評估了術(shù)后接受含鉑化療后隨機分配再接受阿替利珠單抗或佳支持治療(BSC)的無病生存期(DFS)。結(jié)果顯示,ITT人群的DFS沒有達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學終點,在PD-L1 TC1%患者的II-IIIA期人群中,阿替利珠單抗組和化療組的中位DFS分別未達到和35.3個月(HR=0.66)。關(guān)鍵亞組分析可見,IIIA期患者HR0.81。今年WCLC大會上公布的OS結(jié)果顯示,在PD-L11%II-IIIA期患者中,兩組的中位OS均未達到(HR=0.71),5OS率分別為76.8%67.5%。


KEYNOTE-091研究同樣納入IB-IIIA期患者,探索了術(shù)后輔助帕博利珠單抗的療效。與安慰劑組相比,帕博利珠單抗可延長ITT人群的DFSHR=0.76,P=0.0014)。但在PD-L1 TPS50%人群的DFS獲益(HR=0.82;P=0.14)。關(guān)鍵亞組分析顯示,IIIA期患者的HR0.92。李敏教授指出,結(jié)合以上三項新輔助和輔助免疫治療研究,IIIA期患者可能更適合接受新輔助免疫治療,但需要進一步研究的證實。


圍手術(shù)治療領(lǐng)域


NADIM研究探究進一步探索了術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助治療的療效。該單臂、II期研究納入IIIA期患者,評估了新輔助納武利尤單抗+紫杉醇+卡鉑序貫手術(shù)序貫輔助納武利尤單抗的療效。ITTPP人群的24個月PFS率分別為77.1%87.9%(主要終點)。在接受手術(shù)患者中,MPR率為83%,pCR率達63%。今年ASCO大會上,該研究更新結(jié)果顯示,ITT人群和PP人群的42個月PFS率分別為69.6%81.1%42個月OS率分別為78.9%87.3%,研究結(jié)果非常令人振奮,回顧歷史數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),圍手術(shù)期治療的生存獲益幾乎翻倍。


基于NADIM研究的驚艷結(jié)果,NADIM II期研究進一步將入組人群擴大,納入局部晚期潛在可切除IIIA-IIIB期,并將設(shè)計改進為隨機對照研究。今年ASCO大會上公布初步結(jié)果,納武利尤單抗+化療組和化療組的pCR率(主要終點)分別為36.8%6.9%OR=7.88,P=0.0071),MPR率分別為52.6%13.8%OR=6.94,P=0.0012),ORR分別為75.4%48.2%P=0.023)。今年WCLC大會上的更新結(jié)果顯示,中位隨訪時間為26.1個月,納武利尤單抗+化療組和化療組的24個月PFS率分別為 66.6%42.3%HR=0.48P= 0.025),24個月OS率分別為84.7%63.4%HR=0.40,P=0.034)。期待這項研究的更長期隨訪結(jié)果的公布。


此外,圍手術(shù)期研究還包括CheckMate77TKEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN研究等,期待這研究結(jié)果的公布,將為III期患者治療模式的改變提供依據(jù)。


EGFR突變肺癌圍手術(shù)期治療進展與思考


李敏教授指出,ADJUVANTII-IIIA)、EVENIIIA)、ADAURAIB-IIIA)、EVIDENCEII-IIIA)研究均提示,EGFR突變陽性早期/中期患者術(shù)后輔助TKI治療可改善DFS獲益。早期到中期NSCLC的靶向輔助治療目前已得。因此,研究者也正在探索將新輔助治療加入這部分患者中,關(guān)于新輔助治療的人群、時長、藥物和方式等問題都值得探索。目前研究顯示,新輔助EGFR TKI治療的pCR率約為5%~10%。鐘文昭教授團隊開展了一項新輔助免疫治療EGFR敏感突變患者的研究。李敏教授指出,該研究結(jié)果給我們一些提示和思考,EGFR突變患者往往是“冷腫瘤”,對免疫治療通常療效不佳,而該研究顯示,總?cè)巳褐械?/span>pCR率為12.5%,MPR率為37.5%,而IIIA期患者的pCR率為60%,生物標志物分析顯示,PD-L1表達水平與MRP、非MPR患者無明顯相關(guān)性。結(jié)合CTONG1103結(jié)果,兩項研究提示我們,對于EGFR敏感突變?nèi)?,新輔助免疫治療或許是潛在的治療策略。


大咖點評——鐘文昭教授:新輔助免疫治療為中期患者帶來希望


鐘文昭 教授:臨床研究歷程往往是從回顧性研究,到單臂II期前瞻性研究,再到隨機對照試驗(RCT),同時也會開展很多轉(zhuǎn)化臨床研究和試驗,從而改變臨床實踐。CheckMate816、NADIM等一系列臨床研究,建立了早中期肺癌新輔助免疫治療的新策略,改變了既往傳統(tǒng)治療的局限。


CheckMate159是一項單臂關(guān)于免疫單藥新輔助治療的研究,研究結(jié)果發(fā)表于NEJM,為新輔助免疫治療帶來曙光,同時轉(zhuǎn)化性研究發(fā)現(xiàn)了新輔助免疫治療一系列的預(yù)測因子。III期肺癌患者是很復(fù)雜、異質(zhì)性很強、預(yù)后差、治療爭議較大的群體,隨后開展的NADIM研究結(jié)果也為中期患者帶來了很大希望,對于III期潛在可切除肺癌,經(jīng)過新輔助免疫+化療治療后,得到了非常令人滿意的pCR率和MPR率。


在前期研究和理論基礎(chǔ)之上,研究者開展的全球、多中心CheckMate816臨床研究,采用了免疫聯(lián)合新輔助化療對比化療治療IB-IIIA期患者,研究發(fā)現(xiàn),免疫聯(lián)合治療的pCR率可提高約10倍,同時,pCR也轉(zhuǎn)化成了生存獲益,為早期特別是有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者帶來了機會,研究結(jié)果得到了FDA的認證,新輔助免疫治療也進入了目前的臨床實踐,使胸外科有了更好的治療手段。


目前在圍手術(shù)期治療領(lǐng)域已取得了一系列的研究成果,但有很多問題尚待解決,例如,術(shù)前新輔助治療的療程數(shù)、pCR(較高,20%~50%)患者是否需要后續(xù)輔助免疫治療,以及更好治療模式(新輔助、輔助、夾心餅?zāi)J剑┑倪x擇。


此外,因驅(qū)動基因陽性患者新輔助靶向治療獲益有限,是否能從免疫聯(lián)合治療中獲益也是未來需要解決的臨床問題。我們通過回顧性分析發(fā)現(xiàn),部分驅(qū)動基因陽性患者可從新輔助免疫治療中獲益,免疫+化療的pCR率超過10%,期待后續(xù)前瞻性研究和轉(zhuǎn)化性研究的結(jié)果,可以給出更多證據(jù),為建立起肺癌圍手術(shù)期治療合理的治療策略提供依據(jù)。