2022 AWE｜李敏教授解讀、鐘文昭教授點評：圍手術(shù)期免疫新輔助治療

李敏 教授：NSCLC患者中約60.6%患者初診時為I-III期。使用傳統(tǒng)治療（以手術(shù)為主的綜合治療模式）手段時，這部分患者尤其是III期患者的5年生存率仍不樂觀。近年來，對于I-III期患者的內(nèi)科治療手段，尤其是圍手術(shù)免疫治療模式在不斷探索中。李敏教授主要從三方面分享了圍手術(shù)期免疫新輔助治療的內(nèi)容。

CheckMate816研究數(shù)據(jù)更新

CheckMate816是目前為止免疫新輔助治療領(lǐng)域III期臨床研究，研究納入IB-IIIA期NSCLC患者，排除了驅(qū)動基因陽性患者。主要評估了納武利尤單抗+化療對比化療的病理完全緩解（pCR）率和無事件生存期（EFS）。該研究從自2021年AACR開始，多次在國際學術(shù)會議重磅公布相關(guān)結(jié)果。今年AACR、ASCO、ESMO大會上分別公布了EFS結(jié)果、EFS/病理緩解相關(guān)性分析、EFS/淋巴結(jié)（LN）受累相關(guān)性分析結(jié)果。該研究主要入組了IIIA期患者，占比60%左右，亞裔人群占比約一半。結(jié)果顯示，在ITT人群（ypT0N0）中，納武利尤單抗+化療和化療組的pCR率分別為24%和2.2%，在切除患者中，兩組的pCR率分別為30.5%和3.2%。按疾病分期亞組分析結(jié)果顯示，其他分期患者中，聯(lián)合組的pCR率為23%或24%，令人驚喜的是，在IB期患者中，納武利尤單抗+化療組的pCR率達到40%。

主要終點EFS結(jié)果顯示，聯(lián)合組和化療組的中位EFS分別為31.6個月和20.8個月（HR=0.63）。中位至死亡或遠處轉(zhuǎn)移時間（TTDM）分別為未達到和26.7個月（HR=0.53）。今年ESMO大會更新的結(jié)果顯示，在LN淋巴結(jié)受累患者中，聯(lián)合組和化療組的中位EFS分別為31.6個月和22.7個月，LN未受累患者的EFS均為達到。

基于CheckMate-816研究，今年3月，FDA批準了納武利尤單抗+含鉑化療用于腫瘤≥4cm或淋巴結(jié)陽性可切除NSCLC新輔助治療（不論PD-L1表達如何）。這是目前為止以免疫療法為基礎(chǔ)的術(shù)前治療方案。

III期肺癌圍手術(shù)期治療進展與思考

III期肺癌具有高度異質(zhì)性，可分為可切除、不可切除和潛在可切除患者。隨著免疫治療在NSCLC領(lǐng)域的逐漸深入，III期患者新輔助和輔助治療多項研究受到廣泛關(guān)注，輔助靶向治療率先開啟了III期患者的治療新格局。

輔助治療領(lǐng)域：

IMpower010研究納入完全切除IB-IIIA期患者，主要評估了術(shù)后接受含鉑化療后隨機分配再接受阿替利珠單抗或佳支持治療（BSC）的無病生存期（DFS）。結(jié)果顯示，ITT人群的DFS沒有達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學終點，在PD-L1 TC≥1%患者的II-IIIA期人群中，阿替利珠單抗組和化療組的中位DFS分別未達到和35.3個月（HR=0.66）。關(guān)鍵亞組分析可見，IIIA期患者HR為0.81。今年WCLC大會上公布的OS結(jié)果顯示，在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中，兩組的中位OS均未達到（HR=0.71），5年OS率分別為76.8%和67.5%。

KEYNOTE-091研究同樣納入IB-IIIA期患者，探索了術(shù)后輔助帕博利珠單抗的療效。與安慰劑組相比，帕博利珠單抗可延長ITT人群的DFS（HR=0.76，P=0.0014）。但在PD-L1 TPS≥50%人群的DFS獲益（HR=0.82；P=0.14）。關(guān)鍵亞組分析顯示，IIIA期患者的HR為0.92。李敏教授指出，結(jié)合以上三項新輔助和輔助免疫治療研究，IIIA期患者可能更適合接受新輔助免疫治療，但需要進一步研究的證實。

圍手術(shù)治療領(lǐng)域

NADIM研究探究進一步探索了術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助治療的療效。該單臂、II期研究納入IIIA期患者，評估了新輔助納武利尤單抗+紫杉醇+卡鉑序貫手術(shù)序貫輔助納武利尤單抗的療效。ITT和PP人群的24個月PFS率分別為77.1%和87.9%（主要終點）。在接受手術(shù)患者中，MPR率為83%，pCR率達63%。今年ASCO大會上，該研究更新結(jié)果顯示，ITT人群和PP人群的42個月PFS率分別為69.6%和81.1%，42個月OS率分別為78.9%和87.3%，研究結(jié)果非常令人振奮，回顧歷史數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期治療的生存獲益幾乎翻倍。

基于NADIM研究的驚艷結(jié)果，NADIM II期研究進一步將入組人群擴大，納入局部晚期潛在可切除IIIA-IIIB期，并將設(shè)計改進為隨機對照研究。今年ASCO大會上公布初步結(jié)果，納武利尤單抗+化療組和化療組的pCR率（主要終點）分別為36.8%和6.9%（OR=7.88，P=0.0071），MPR率分別為52.6%和13.8%（OR=6.94，P=0.0012），ORR分別為75.4%和48.2%（P=0.023）。今年WCLC大會上的更新結(jié)果顯示，中位隨訪時間為26.1個月，納武利尤單抗+化療組和化療組的24個月PFS率分別為 66.6%和42.3%（HR=0.48，P= 0.025），24個月OS率分別為84.7%和63.4%（HR=0.40，P=0.034）。期待這項研究的更長期隨訪結(jié)果的公布。

此外，圍手術(shù)期研究還包括CheckMate77T、KEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN研究等，期待這研究結(jié)果的公布，將為III期患者治療模式的改變提供依據(jù)。

EGFR突變肺癌圍手術(shù)期治療進展與思考

李敏教授指出，ADJUVANT（II-IIIA）、EVEN（IIIA）、ADAURA（IB-IIIA）、EVIDENCE（II-IIIA）研究均提示，EGFR突變陽性早期/中期患者術(shù)后輔助TKI治療可改善DFS獲益。早期到中期NSCLC的靶向輔助治療目前已得。因此，研究者也正在探索將新輔助治療加入這部分患者中，關(guān)于新輔助治療的人群、時長、藥物和方式等問題都值得探索。目前研究顯示，新輔助EGFR TKI治療的pCR率約為5%~10%。鐘文昭教授團隊開展了一項新輔助免疫治療EGFR敏感突變患者的研究。李敏教授指出，該研究結(jié)果給我們一些提示和思考，EGFR突變患者往往是“冷腫瘤”，對免疫治療通常療效不佳，而該研究顯示，總?cè)巳褐械?/span>pCR率為12.5%，MPR率為37.5%，而IIIA期患者的pCR率為60%，生物標志物分析顯示，PD-L1表達水平與MRP、非MPR患者無明顯相關(guān)性。結(jié)合CTONG1103結(jié)果，兩項研究提示我們，對于EGFR敏感突變?nèi)?，新輔助免疫治療或許是潛在的治療策略。

大咖點評——鐘文昭教授：新輔助免疫治療為中期患者帶來希望

鐘文昭 教授：臨床研究歷程往往是從回顧性研究，到單臂II期前瞻性研究，再到隨機對照試驗（RCT），同時也會開展很多轉(zhuǎn)化臨床研究和試驗，從而改變臨床實踐。CheckMate816、NADIM等一系列臨床研究，建立了早中期肺癌新輔助免疫治療的新策略，改變了既往傳統(tǒng)治療的局限。

CheckMate159是一項單臂關(guān)于免疫單藥新輔助治療的研究，研究結(jié)果發(fā)表于NEJM，為新輔助免疫治療帶來曙光，同時轉(zhuǎn)化性研究發(fā)現(xiàn)了新輔助免疫治療一系列的預(yù)測因子。III期肺癌患者是很復(fù)雜、異質(zhì)性很強、預(yù)后差、治療爭議較大的群體，隨后開展的NADIM研究結(jié)果也為中期患者帶來了很大希望，對于III期潛在可切除肺癌，經(jīng)過新輔助免疫+化療治療后，得到了非常令人滿意的pCR率和MPR率。

在前期研究和理論基礎(chǔ)之上，研究者開展的全球、多中心CheckMate816臨床研究，采用了免疫聯(lián)合新輔助化療對比化療治療IB-IIIA期患者，研究發(fā)現(xiàn)，免疫聯(lián)合治療的pCR率可提高約10倍，同時，pCR也轉(zhuǎn)化成了生存獲益，為早期特別是有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者帶來了機會，研究結(jié)果得到了FDA的認證，新輔助免疫治療也進入了目前的臨床實踐，使胸外科有了更好的治療手段。

目前在圍手術(shù)期治療領(lǐng)域已取得了一系列的研究成果，但有很多問題尚待解決，例如，術(shù)前新輔助治療的療程數(shù)、pCR（較高，20%~50%）患者是否需要后續(xù)輔助免疫治療，以及更好治療模式（新輔助、輔助、夾心餅?zāi)Ｊ剑┑倪x擇。

此外，因驅(qū)動基因陽性患者新輔助靶向治療獲益有限，是否能從免疫聯(lián)合治療中獲益也是未來需要解決的臨床問題。我們通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，部分驅(qū)動基因陽性患者可從新輔助免疫治療中獲益，免疫+化療的pCR率超過10%，期待后續(xù)前瞻性研究和轉(zhuǎn)化性研究的結(jié)果，可以給出更多證據(jù)，為建立起肺癌圍手術(shù)期治療合理的治療策略提供依據(jù)。