Tfh細胞及其相關的細胞因子

前言：濾泡輔助T細胞（Tfh）是CD4+ T細胞的一個特殊亞群，在調節(jié)B細胞的生存、親和力成熟等方面具有重要的作用。同時，Tfh細胞還能夠高效的促進B細胞抗體介導的免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)，Tfh細胞的失調與多種疾病的發(fā)生有關，例如自身免疫性疾病系統(tǒng)性硬化癥、慢性移植物抗宿主病、過敏、哮喘以及癌癥等。因此，進一步探究Tfh細胞的功能，并將其研究應用于開發(fā)新的疾病治療或者疫苗開發(fā)策略具有十分重要的意義，并且也得到了越來越多科學家的關注。

01 T濾泡輔助細胞（Tfh）

Tfh細胞（Follicular helper T cell）是參與體液免疫的輔助性T細胞亞群，直接來源于初始T細胞，存在于扁桃體、淋巴結等淋巴組織中。Tfh細胞分泌細胞因子刺激B細胞增殖以及免疫球蛋白的轉換，通過刺激生發(fā)中心（GC），B細胞分化成為漿細胞和記憶B細胞，參與體液免疫。并且Tfh細胞通過分泌IL-21增強CD8+T細胞功能，參與細胞免疫。

研究發(fā)現(xiàn)，一些細胞因子在調節(jié)Tfh細胞的分化和發(fā)育過程中分別起到正向促進和反向抑制的作用。例如，IL-6、IL-21、IL-27、TGF-β1與IL-12、IL-23協(xié)同促進T細胞分化，進而提升Bcl-6的水平以及Tfh細胞中的CXCR5、ICOS和PD-1蛋白上調表達，同時可以激活STAT3/STAT4通路。相反，IL-2、IL-7和IL-10則抑制Tfh細胞的生成。

02 正向調控的細胞因子

Tfh細胞的產生需要Bcl-6。IL-6、IL-12和IL-27激活轉錄因子STAT3或STAT4來誘導Bcl-6的表達并促進Tfh譜系分化。此外，轉錄因子STAT1可以增強或抑制Bcl-6表達和Tfh細胞分化。

IL-6通過IL-6受體瞬時誘導新激活的CD4+ T細胞表達Bcl-6，促進Tfh細胞的發(fā)育，在IL-6缺失的情況下，可以觀察到Tfh細胞分化的早期缺陷。

IL-21促進IL-6介導的Bcl-6表達，在Tfh細胞發(fā)育過程中誘導CXCR5、ICOS和PD-1的上調，促進Tfh細胞的發(fā)育，促進漿細胞分化和抗體產生。此外IL-21誘導B細胞分化為記憶B細胞或漿細胞或調節(jié)B細胞的凋亡，調節(jié)免疫球蛋白類別轉換和維持生發(fā)中心（GC）反應，是連接GC與Tfh細胞的重要因素。

共刺激因子ICOS和IL-6具有協(xié)同作用，在Tfh細胞分化和遷移中具有重要作用，ICOS還通過c-Maf調節(jié)IL-21的產生，而IL-21和c-Maf反過來調節(jié)Tfh的分化。PD-1抑制ICOS信號表達，從而抑制Tfh細胞功能。

IFN-α 間接參與Tfh細胞分化，通過STAT1信號通路誘導Bcl-6、CXCR5進行調控。IFN-γ在Tfh細胞分化中發(fā)揮積極作用，促進Tfh細胞的發(fā)育和增殖。

03 負向調控的細胞因子

IL-2通過STAT5促進Blimp-1的表達，下調Bcl-6和PD-1的表達，負向調控Tfh細胞發(fā)育和分化。IL-7通過激活STAT5抑制Tfh相關基因Bcl-6和CXCR5的表達，對Tfh分化具有負調控作用。

IL-10對Tfh細胞的作用具有雙重性。一方面，樹突狀細胞不能對IL-10產生反應，促使IL-6、IL-23和IL–12表達上升，促進Tfh細胞分化，IL-10R缺乏增強Tfh細胞的功能。另一方面，在正常和自體免疫環(huán)境下，IL-10抑制Tfh細胞的生成。

隨著對Tfh細胞研究的深入，不斷開發(fā)利用Tfh細胞和相關的受體、細胞因子、趨化因子等來開發(fā)治療疾病的新療法。然而仍有大量的問題有待解決，因此，研究Tfh細胞中細胞因子的表達及作用機制不僅能理解其發(fā)育分化過程，而且對認識機體的免疫機制也有重要影響。