腫瘤疫苗：推進免疫治療新的前沿發(fā)展

先前關(guān)于癌癥疫苗的研究主要集中在引入抗原的物理結(jié)構(gòu)上，以及引入抗原的佐劑。 在本文中，作者根據(jù) ： 1）已知的腫瘤特異性免疫原性抗原； 2）哪些患者的腫瘤表達了這些抗原； 3）抗原如何與專業(yè)抗原提呈細胞（APCs）共定位； 對目前的癌癥疫苗進行了不同的分類：預定義（已知）抗原或匿名（未知）抗原。 預定義疫苗   包括預定義的   共享抗原   （在許多患者腫瘤中表達）或   預定義的個性化抗原   （專門為每個患者確定）； 匿名抗原疫苗   可以在體外（實驗室）或原位（腫瘤部位）與APCs共定位。

有效的疫苗反應需要介導APC有效送至先天免疫細胞，從而將目標抗原傳遞給合適的先天免疫細胞，并正確激活抗原特異性T細胞。     有效的抗原呈遞取決于樹突狀細胞（DCs） 攝取具有激活信號的抗原，而后利用HLA-I將外源性抗原呈遞給CD8+ T細胞，誘導對大量細胞內(nèi)抗原的免疫反應。從這個角度來看，不同疫苗類型的區(qū)別僅僅在于腫瘤抗原與交叉呈現(xiàn)的DC共定位的方法不同。1. 預定義抗原疫苗，預定義抗原可以基于在患者隊列中的表達頻率進一步分類，基于此設計出預定義共享抗原疫苗以及預定義個性化疫苗。預定義共享抗原   是指疫苗學家收集足夠比例的患者中表達的抗原，而后針對這些患者群體（通常是腫瘤類型的患者亞群）使用標準檢測。因此，共享抗原疫苗可以同時針對腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。TSA僅存在于腫瘤細胞中，通常驅(qū)動腫瘤發(fā)生；相比之下，TAA不是的，而是優(yōu)先發(fā)現(xiàn)于腫瘤組織、可能構(gòu)成異常表達或過表達的蛋白。預定義個性化抗原   對于接種疫苗的病人來說是的。隨著現(xiàn)代高通量基因測序的發(fā)展，個性化抗原疫苗已經(jīng)發(fā)展起來，通常由TSA新表位組成。不過，與共享TSA EGFRvIII或Kirsten大鼠肉瘤病毒（KRAS）G12D相比這些表位不夠常見，不足以針對大量患者。這種方法允許免疫系統(tǒng)靶向缺乏的已知共有抗原的腫瘤，但也給疫苗學家增加了反復確定佳免疫原性表位的負擔。    

選定的預定義共享抗原癌癥疫苗試驗和結(jié)果 自1990年代以來，預定義共享抗原疫苗一直是臨床前和臨床研究的主要重點，擁有大量基礎經(jīng)驗。預定義共享疫苗針對特征明確的腫瘤抗原提出了一種更廣泛，限制異質(zhì)表達，免疫原性不足或次優(yōu)的協(xié)同治療。     

共享抗原疫苗與個性化抗原疫苗的區(qū)別在于前者可以通過細胞學、免疫組織化學和流式細胞術(shù)等標準檢測進行評估。     

預定義個性化抗原癌癥疫苗試驗和結(jié)果 預定義的個性化抗原疫苗基于個性化抗原設計出個性化、患者獨有的疫苗。     針對個性化抗原，可以實現(xiàn)精確的特異性、釋放T細胞、避開胸腺陰性選擇、結(jié)合檢查點封鎖，在有反應的患者中增加廣泛的T細胞反應。然而如何減少為每個個體生產(chǎn)個性化疫苗所需的資源，避免異質(zhì)性腫瘤的免疫逃逸，以及建立有效的抗腫瘤CD8+ T細胞免疫，仍是目前面臨的挑戰(zhàn)。     

2. 匿名抗原疫苗     匿名抗原可以通過裝載APC的方法和位置來分類，而非通過抗原的身份來分類。匿名抗原離體疫苗是從切除的腫瘤細胞中提取的，這些腫瘤細胞被裂解并傳遞給自體APCs；匿名抗原原位疫苗依賴于內(nèi)源性APCs，誘導其在腫瘤部位或附近攝取抗原，可能在治療誘導的免疫原性細胞死亡后發(fā)生。與預先定義的抗原疫苗相反，匿名抗原疫苗可能包含更多的抗原，甚至包括新的抗原類型   ，如肽融合表位和轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生的表位，這些在技術(shù)上很難識別，也不包括在大多數(shù)新表位序列中。     

匿名體外工程癌癥疫苗試驗和結(jié)果 體外抗原分離可能需要提取腫瘤細胞（切除活檢），將原始組織加工成更抗原的形式，并與APCs共定位。被注射的腫瘤細胞可能被APCs吸收，其抗原可能被APCs呈現(xiàn)，或者腫瘤細胞本身向T細胞呈現(xiàn)它們的抗原。實驗數(shù)據(jù)顯示，自體腫瘤是更好的抗原來源，樹突狀細胞是比淋巴瘤細胞本身更有效的抗原呈遞者。與預先定義的抗原疫苗相比，匿名抗原離體疫苗具有更大的潛力呈現(xiàn)全譜腫瘤抗原，并且在誘導全身腫瘤消退方面具有明顯的療效。   然而，為每個患者創(chuàng)造個性化、符合GMP要求的產(chǎn)品的資源有限，延緩了匿名離體抗原疫苗的開發(fā)。      

匿名原位加載的癌癥疫苗試驗和結(jié)果 匿名抗原原位疫苗在概念上類似于體外疫苗，但是避開了為每個患者開發(fā)定制的、符合GMP的治療方法。原位接種結(jié)合了提供全譜腫瘤抗原的免疫益處與現(xiàn)成方法的實用性。許多類型的瘤內(nèi)給藥劑，包括病毒、PRR激動劑和其他免疫刺激劑，若能誘導全身抗腫瘤免疫反應或疫苗效應，便可成為有效的原位疫苗。這些治療類型的主要進展在很大程度上基于對APC呈現(xiàn)腫瘤抗原理論的理解發(fā)展。   展望     盡管過去50年腫瘤疫苗的研究產(chǎn)生存在許多失敗案例，但近期研究清楚提示：1. T細胞可以治療（在某些情況下，）癌癥患者，正如CAR - T細胞和雙特異性T細胞接合器所看到的；2. 患者的內(nèi)源性T細胞可以針對自身的TAAs ；3. 內(nèi)源性T細胞的啟動需要佳抗原提呈（例如cDC1細胞）。不過，哪些類型（預先定義或匿名）的TAAs是有希望的，cDC1交叉呈現(xiàn)如何優(yōu)化，以及通過什么方法可以在接種疫苗的患者中測量交叉啟動的腫瘤反應性T細胞，這些問題仍有待解決。先前的研究進展證明了癌癥疫苗確實可以引起腫瘤的全身消退、持久緩解和OS的改善，如今在新技術(shù)，如免疫檢測、單細胞測序等的支持下，腫瘤疫苗的研究突破將有希望把免疫治療領域推向一個新的前沿，節(jié)省資源、時間，并挽救患者的生命。