新揭示：激活BDNF轉(zhuǎn)錄可以改善帕金森病樣病理

帕金森病(PD)是第二常見(jiàn)的年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)致密部(SNC)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性選擇性丟失，并伴隨黑質(zhì)紋狀體多巴胺能終末的丟失和運(yùn)動(dòng)癥狀。遺傳因素和環(huán)境因素在帕金森病的病因中起著關(guān)鍵作用。然而，大多數(shù)帕金森病是散發(fā)性的，病因不明，大約5%到10%的帕金森病病例是由遺傳異常引起的。

帕金森病(PD)的特征是大腦中形成路易小體(Lbs)。LBS主要由磷酸化和聚集的α-突觸核蛋白(a-Syn)組成。因此，減少α-Syn表達(dá)的策略為帕金森病提供了有希望的治療途徑。

該研究結(jié)果表明，α-Syn-HDO抑制α-Syn可通過(guò)激活BDNF轉(zhuǎn)錄來(lái)保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元的退行性變。因此，α-Syn-HDO有可能作為一種新的帕金森病治療藥物。

DNA/RNA異源雙鏈寡核苷酸(HDOS)是一種新的基因沉默技術(shù)。使用專門(mén)針對(duì)a-Syn的a-Syn-HDO，研究者研究了a-Syn-HDO是否可以減輕帕金森病小鼠模型大腦的病理變化。α-Syn過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和激活甲基CpG結(jié)合蛋白2(MeCP2)而誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)下調(diào)。

α-Syn-HDO對(duì)α-Syn的沉默作用強(qiáng)于α-Syn-反義寡核苷酸(ASO)。A-Syn-HDO通過(guò)激活CREB和抑制MeCP2而上調(diào)BDNF表達(dá)，從而減輕α-Syn的異常表達(dá)，改善多巴胺能神經(jīng)元的變性。

綜上所述，本研究提示α-Syn過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制BDNF轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元變性，新型核酸制劑α-SynHDO可通過(guò)激活BDNF轉(zhuǎn)錄減輕PD模型小鼠多巴胺能神經(jīng)元變性。因此，α-Syn-HDO有望成為治療帕金森病的新藥物。