腸道微生物組是健康衰老的調(diào)節(jié)劑

腸道微生物組是所有年齡組中與衰老相關(guān)的健康損失和幾種非傳染性疾病的促成因素。一些與年齡和疾病相關(guān)的微生物組成和功能變化重疊，而另一些則截然不同。本篇綜述探討了針對(duì)老年人腸道微生物群的靶向研究以及跨越不同地理群體的一般隊(duì)列研究。我們還致力于實(shí)現(xiàn)靶向恢復(fù)與健康衰老相關(guān)的微生物的承諾。

關(guān)鍵點(diǎn)  

?腸道微生物群是環(huán)境信號(hào)的傳感器，可以改變所有年齡組的疾病風(fēng)險(xiǎn)，并隨著宿主年齡的變化而變化。

?與年齡相關(guān)的腸道微生物群變化受到個(gè)人因素的影響，包括漸進(jìn)性的生理惡化，以及與生活方式相關(guān)的因素，如飲食、藥物和社交接觸減少。

?老年人腸道微生物群中與年齡和疾病相關(guān)的惡化反映了相互重疊但又不同的過程。

?通過個(gè)性化或亞群體水平的微生物組相關(guān)干預(yù)來重置腸道微生物組衍生的不健康衰老信號(hào)是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，其基于大型鳥槍法宏基因組學(xué)研究和數(shù)據(jù)分析的結(jié)果。

?針對(duì)老年人的基于腸道微生物組的治療需要綜合方法，包括飲食干預(yù)和微生物恢復(fù)失去的菌株。  

綜述目錄

1 前言

2 健康和疾病中的腸道微生物組

  2.1 代謝影響

  2.2 抗炎或免疫調(diào)節(jié)作用

  2.3 神經(jīng)系統(tǒng)影響

3 年齡對(duì)微生物組的影響

4 腸道微生物群隨年齡增長而變化

5 基于微生物組的衰老干預(yù)措施

6 結(jié)論和未來預(yù)測

主要內(nèi)容

1 前言

每個(gè)人都會(huì)變老，但衰老對(duì)身體和智力功能的有害影響并不一致。與年齡相關(guān)的延遲性衰退或健康衰老在許多人身上都很明顯。健康衰老的決定因素包括遺傳、環(huán)境和生活方式因素，后者為干預(yù)提供了機(jī)會(huì)。微生物組傳導(dǎo)環(huán)境信號(hào)、調(diào)節(jié)宿主免疫、代謝和神經(jīng)功能，并改變疾病風(fēng)險(xiǎn)，包括與年齡相關(guān)的疾病。然而，微生物組與年齡具有相互關(guān)系：它隨著宿主年齡的增長而變化，并在與年齡相關(guān)的疾病中發(fā)生改變，但它也改變了宿主與年齡相關(guān)的損傷。

全球人口結(jié)構(gòu)的變化凸顯了這些關(guān)系的重要性。預(yù)計(jì)未來30年，全球65歲以上人口數(shù)量將增加一倍以上，達(dá)到15億，其中大部分將在欠發(fā)達(dá)國家。因此，除非全面解決健康老齡化的決定因素，否則醫(yī)療保健成本將大幅上升。盡管壓力源(如COVID-19對(duì)老年人的過度影響)揭示了健康老齡化的脆弱性，但正是由于老年人生理儲(chǔ)備的薄弱或缺乏，才可能使微生物組相對(duì)于非疾病狀態(tài)的微小改變對(duì)身體和認(rèn)知功能產(chǎn)生重大的有益或不利影響。在這方面，老齡化提供了一個(gè)機(jī)會(huì)，相當(dāng)于校準(zhǔn)健康和疾病中微生物-宿主相互作用的人類模型。

我們之前討論過健康微生物組的要素，同時(shí)強(qiáng)調(diào)不存在單一的通用健康微生物組結(jié)構(gòu)。本文就腸道微生物組與衰老(包括與年齡相關(guān)的疾病)之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系進(jìn)行綜述，并探討微生物操作促進(jìn)健康衰老的前景。在本綜述中，我們特別關(guān)注腸道微生物組，但這些概念可能也適用于其他身體部位的微生物群。

2 健康和疾病中的腸道微生物組

動(dòng)物擁有復(fù)雜的腸道微生物群落，它們在組成和功能上表現(xiàn)出宿主特異性，并與它們的多細(xì)胞宿主共同進(jìn)化，由習(xí)慣性飲食塑造。在人體腸道中，微生物群落據(jù)說約有2000種細(xì)菌，其數(shù)量可能超過人類細(xì)胞數(shù)量和不同編碼基因的數(shù)量。當(dāng)不依賴培養(yǎng)的方法揭示了一系列疾病患者的腸道微生物組與健康個(gè)體不同時(shí)，人們對(duì)人體腸道微生物組的興趣加劇。然而，很少有機(jī)制將病理生理學(xué)與正常微生物組丟失的或疾病相關(guān)微生物組獲得的特定微生物代謝物聯(lián)系起來，由于難以定義健康相關(guān)微生物組而加劇了這一挑戰(zhàn)。盡管存在這些挑戰(zhàn)，但微生物與健康之間的相互作用可以歸為許多廣泛的類別，這些類別有助于考慮這些關(guān)系在衰老過程中可能出現(xiàn)的問題以及對(duì)宿主的影響。

這些研究代表了選定的條件或疾病的例子，在這些條件或疾病中，微生物組作為促成或介導(dǎo)因素的因果關(guān)系得到了證明。所提供的研究和綜述描述了該機(jī)制，指定的細(xì)菌是那些在研究中顯示出持續(xù)關(guān)聯(lián)的細(xì)菌。

2.1 代謝影響

微生物已經(jīng)發(fā)展出利用無機(jī)和有機(jī)分子作為營養(yǎng)底物的非常廣泛的能力；在哺乳動(dòng)物的腸道中，它們可以分解宿主無法獲取的植物多糖和抗性淀粉。Flint等人綜述了腸道微生物代謝物短鏈脂肪酸(SCFAs)、維生素、脂類、氣體、膽固醇和致動(dòng)脈粥樣硬化化合物的變化如何改變宿主對(duì)肥胖和代謝綜合征、腸易激綜合征和心血管疾病的易感性。盡管規(guī)模和復(fù)雜性很大，但分析進(jìn)展已經(jīng)對(duì)影響宿主的豐富的微生物代謝物以及所涉及的微生物酶進(jìn)行了分類。主要代謝物包括SCFAs、氨基酸、膽汁酸、維生素、色胺、組胺、血清素、多巴胺、對(duì)甲酚和苯乙酰谷氨酰胺。因此，除了促進(jìn)宿主代謝途徑的通量外，許多微生物代謝物還可以影響肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動(dòng)。當(dāng)然，微生物組在代謝疾病等多因素疾病中的作用是復(fù)雜的，目前尚不清楚候選機(jī)制和效應(yīng)分子(支鏈氨基酸的產(chǎn)生)是否是2型糖尿病中的微生物因素。

2.2 抗炎或免疫調(diào)節(jié)作用

一些微生物代謝物(如SCFAs)具有抗炎作用，但其他微生物衍生的大分子(如胞外多糖)也可減輕腸道炎癥。在炎癥性腸病患者腸道微生物組改變的早期報(bào)告中，強(qiáng)調(diào)了具有抗炎特性的分類群(如Faecalibacterium prausnitzii)的減少。這種厭氧菌的抗炎作用被歸因于分泌肽、水楊酸甚至細(xì)菌群體感應(yīng)分子N-?；呓z氨酸內(nèi)酯。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)影響

腸道細(xì)菌被認(rèn)為通過三種途徑影響行為、認(rèn)知和情緒：腸道神經(jīng)系統(tǒng)；吸收微生物代謝物進(jìn)入循環(huán)；通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫炎癥反應(yīng)。這種腸道微生物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用已被用于開發(fā)特定的益生菌(也被稱為精神益生菌)，據(jù)報(bào)道這些益生菌可以緩解壓力。對(duì)人體微生物群的控制是否會(huì)對(duì)心理健康和神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生有利影響仍有待證實(shí)。然而，這項(xiàng)研究與衰老密切相關(guān)，因?yàn)榧词箾]有嚴(yán)重的潛在病理，如阿爾茨海默病或帕金森氏病，認(rèn)知障礙也很常見。

3 年齡對(duì)微生物組的影響

衰老是體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡的逐漸喪失、功能受損和死亡的脆弱性。與年齡相關(guān)的疾病包括感染性疾病、腫瘤性疾病、代謝性疾病和退行性疾病，伴有虛弱和認(rèn)知能力下降。從根本上說，哺乳動(dòng)物衰老的分子和細(xì)胞特征已被確定，但這些特征伴隨著微生物組的變化，而微生物組的變化反過來又會(huì)影響與年齡相關(guān)的衰退速度(圖1)。

微生物組中與年齡相關(guān)的變化是高度可變的，受個(gè)人和外部環(huán)境因素的影響。例如，腸道微生物群受到消化道生理機(jī)能逐漸惡化的影響。這些變化包括與衰老相關(guān)的炎癥增加、基因組不穩(wěn)定、細(xì)胞(和線粒體)功能障礙、蛋白酶穩(wěn)態(tài)降低和表觀遺傳失調(diào)，這些進(jìn)一步導(dǎo)致慢性疾病、代謝紊亂和腸-腦通訊受損。伴隨而來的對(duì)宿主行為和生活方式的影響(增加虛弱、藥物攝入、手術(shù)、減少體力活動(dòng)和飲食質(zhì)量)會(huì)進(jìn)一步加劇對(duì)腸道微生物組的影響。終生的個(gè)人生活方式，特別是飲食，也塑造了老年人微生物組的組成和功能，但也為健康行為的改變提供了機(jī)會(huì)。社會(huì)互動(dòng)對(duì)微生物群組成的影響以及社會(huì)如何照顧老年人，這方面的研究還不夠深入(圖2)。

越來越多的證據(jù)表明，微生物在社會(huì)群體中的個(gè)體之間傳播具有重要的健康益處。雖然病原體在社會(huì)群體中的傳播受到了密切關(guān)注，但菌株追蹤研究表明，共棲和共生微生物也在社交網(wǎng)絡(luò)中共享。與來自其他家庭的人相比，生活在同一家庭的個(gè)體微生物群落組成通常具有相似性。家庭寵物可作為傳播媒介促進(jìn)微生物共享。此外，擁有更大社交網(wǎng)絡(luò)的個(gè)體似乎擁有更多樣化的腸道微生物群。但一個(gè)家庭的集體微生物元群落(社會(huì)微生物群落)隨著時(shí)間的推移而變化，對(duì)于老年人來說，獲得微生物的機(jī)會(huì)逐漸減少，有時(shí)甚至是突然減少。其他變化取決于個(gè)人是單獨(dú)居住還是接受機(jī)構(gòu)護(hù)理(圖2)。孤獨(dú)和集體生活的喪失是現(xiàn)代社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)社會(huì)的特征之一，與過去以及傳統(tǒng)的非工業(yè)化族群(如赫特人和愛爾蘭游民)形成鮮明對(duì)比。

隨著消化道生理功能的逐漸衰退，所有個(gè)體的內(nèi)部微環(huán)境都發(fā)生了不同程度的變化，并間接影響老年人的營養(yǎng)攝入。影響老年人微生物群的其他變量包括終生生活方式選擇、與外部微環(huán)境的接觸、社交網(wǎng)絡(luò)(社會(huì)微生物群)以及與年齡相關(guān)的疾病及其治療的相互影響。

4 腸道微生物群隨年齡增長而變化

針對(duì)老年人的微生物組研究可分為兩大類：與年齡本身相關(guān)的腸道微生物組組成差異的報(bào)告，以及與特定衰老相關(guān)疾病有關(guān)的老年人微生物組變化的報(bào)告(詳見表2，3)。本節(jié)介紹了這兩類與衰老相關(guān)的研究的主要發(fā)現(xiàn)，基于文獻(xiàn)對(duì)不同分類群進(jìn)行鑒定，這些分類群顯示出與衰老以及健康衰老和不健康衰老之間一致的變化，以及這些分類群的代謝能力可以引導(dǎo)宿主進(jìn)入健康或不健康衰老軌跡。

第一類研究提供了腸道微生物群一般如何隨年齡變化的圖像，盡管這些不是縱向研究。特別值得一提的是對(duì)不同地區(qū)和民族的百歲老人的研究。一般而言，百歲老人腸道微生物群的組成特點(diǎn)(研究國家/地區(qū)包括意大利、俄羅斯、中國和印度)是較年輕的年齡組中與健康相關(guān)的共生菌(如Faecalibacterium spp.)豐度較低，與健康相關(guān)的替代分類群(如Akkermansia spp.)以及與疾病相關(guān)的病原菌的豐度較高。與外源性降解相關(guān)的腸道微生物群基因在極端衰老中的豐度更高。對(duì)這些隊(duì)列的興趣源于這樣一種假設(shè)，即識(shí)別長壽百歲老人特有的腸道微生物組特征可能類似于識(shí)別長壽或健康衰老的治療性微生物組特征。然而，這一假設(shè)可能不正確，因?yàn)檫@些都是橫截面的單一快照，極端老化并不等同于健康老化。換言之，所有表面上健康的百歲老人可能并不同樣健康，有些人可能已經(jīng)發(fā)展到與衰老相關(guān)的生理衰退。

盡管對(duì)這些發(fā)現(xiàn)在百歲老人中的普遍性持保留態(tài)度，但在不同研究中建立的與極端衰老相關(guān)的微生物組特征有驚人的相似之處。盡管研究人群的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)存在很大差異，從地理上孤立的印度農(nóng)村人口到意大利富裕的半城市化社區(qū)。我們和其他人還表明，這些分類群變化與通用的年齡相關(guān)微生物組變異模式重疊(圖3)。這些與衰老相關(guān)的一般變化的特征是優(yōu)勢共生菌群(如普雷沃氏菌Prevotella、糞桿菌屬Faecalibacterium、直腸真桿菌Eubacterium rectale、毛螺菌屬Lachnospira、糞球菌屬Coprococcus和與健康相關(guān)的雙歧桿菌屬Bifidobacterium)的喪失。這些分類群似乎被第2組共生菌(如有益的阿克曼氏菌Akkermansia、克里斯滕森菌科Christensenellaceae、丁酸單胞菌屬Butyricimonas、臭桿菌屬Odoribacter和丁酸球菌屬Butyricicoccus)和病原菌(如Eggerthella、Bilophila、Fusobacteria、鏈球菌Streptococcus和腸桿菌科Enterobacteriaceae)所取代。這些微生物組變化包括與一般衰老相關(guān)的變化以及與衰老相關(guān)的健康下降有關(guān)的變化。

實(shí)際年齡伴隨著宿主-微生物穩(wěn)態(tài)的變化，這在一定程度上決定了身體和認(rèn)知能力衰退的速度。生活方式和環(huán)境對(duì)微生物群的影響可延緩(健康衰老)或加速(不健康衰老)宿主的惡化并縮短預(yù)期壽命。

通過長期追蹤個(gè)體的縱向研究，以及將中間時(shí)間點(diǎn)測量的腸道微生物組組成與生理或臨床狀態(tài)聯(lián)系起來，可以確定與健康衰老和不健康衰老相關(guān)的微生物組元素。一種廣泛使用的替代方法是采用橫斷面研究設(shè)計(jì)，根據(jù)不健康衰老指數(shù)和健康衰老指數(shù)對(duì)老年人群進(jìn)行分層，并確定相應(yīng)的分類標(biāo)志()。與衰老相關(guān)的主要生理特征之一是身體虛弱。通過使用各種分層措施，我們的研究小組對(duì)愛爾蘭500人的ELDERMET隊(duì)列進(jìn)行了研究，以及其他人對(duì)地理位置不同人群的研究，發(fā)現(xiàn)了一致的虛弱-微生物組關(guān)聯(lián)。同樣，研究與不健康衰老軌跡有關(guān)的其他疾病的微生物組變化，包括體力活動(dòng)減少、心臟代謝紊亂、認(rèn)知能力下降、偏頭痛、骨密度降低、肥胖、代謝綜合征和相關(guān)合并癥、慢性腎臟病和早期死亡率都與微生物組變化有關(guān)，類似于那些與虛弱廣泛相關(guān)的微生物組變化。這些疾病的主要特征是隨著年齡增長共生菌減少和病原菌增多(如Eggerthella、脫硫弧菌屬Desulfovibrio、腸桿菌科成員，與疾病相關(guān)的梭菌屬物種，如Clostridium hathewayi、Clostridium clostridioforme、Clostridium symbiosum、Clostridium bolteae和Clostridium citroniae以及Ruminococcus torques)()。相比之下，第3組共生微生物標(biāo)志物(如Akkermansia、Odoribacter、Butyricimonas、Butyrivibrio、Oscillospira、Christensenellaceae和Barnesiellaceae)隨著年齡的增長而增加(在一般衰老研究中，)，但在某些與年齡有關(guān)的疾病中(或與不健康衰老有關(guān)的病癥，)有所減少。這些分類群代表了分類學(xué)上的里程碑，它們在健康衰老軌跡中豐度增加，但在向生理衰退狀態(tài)轉(zhuǎn)變時(shí)丟失。

因此，基于對(duì)這兩類研究中所報(bào)道的分類群變化的詳細(xì)文獻(xiàn)調(diào)查，可以確定三種分類群()。第1組包括隨著衰老而丟失的分類群，特別是在不健康衰老過程中。第2組由隨年齡增長而增加的病原菌組成，特別是在不健康衰老中。第3組是與健康衰老相關(guān)的分類檢查點(diǎn)，隨著年齡的增長而變得更加豐富，但在不健康衰老過程中丟失。

鑒于多項(xiàng)與衰老相關(guān)的疾病研究中微生物組變化的一致性，類似于多個(gè)隊(duì)列me[x]ta分析中所報(bào)告的情況，重疊或共享的微生物組變化很可能部分是一般生理衰退的結(jié)果，如炎癥和局部粘膜屏障喪失。DeJong等人對(duì)這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了廣泛總結(jié)。在這一背景下，2020年對(duì)來自20-89歲個(gè)體(包括一些患有重大疾病的個(gè)體)的2500多個(gè)宏基因組數(shù)據(jù)集進(jìn)行me[x]ta分析發(fā)現(xiàn)，除了按年齡順序排列的重大變化外，還存在共同的和疾病特異性的微生物組變化。根據(jù)不同年齡組中與疾病相關(guān)的豐度變化，確定了6組微生物類群。這些組被稱為G1(在所有年齡組的疾病中升高)、G2(僅在≥60歲的老年人的多種疾病中升高)、G3(僅在20-60歲的年輕人或中年人的多種疾病中升高)、L1(在所有年齡組的多種疾病中缺失)、L2(僅在≥60歲的老年人的多種疾病中缺失)和L3(僅在20-60歲的年輕人或中年人的多種疾病中缺失)。值得注意的是，這些分類群中的一個(gè)子集在所有年齡段的多種疾病中都有富集(G1組)，這也與ELDERMET隊(duì)列中個(gè)體的虛弱程度增加有關(guān)。這些虛弱標(biāo)志分類群(均屬于不健康相關(guān)致病菌群；)也與有害的代謝功能有關(guān)，如疏水性膽汁酸、乙醇、三甲胺和對(duì)甲酚的產(chǎn)生。因此，盡管很難區(qū)分微生物組的因果變化和結(jié)果變化，但“通常懷疑”的功能可能會(huì)導(dǎo)致健康狀況逐步下降的惡性循環(huán)。在我們的研究中，只有一小部分分類群與代謝的相關(guān)性可以通過分析糞便和/或血清代謝組數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。然而，正如后面所討論的，這些發(fā)現(xiàn)已在一些研究中得到證實(shí)。

列出了已證實(shí)對(duì)宿主代謝、炎癥和疾病風(fēng)險(xiǎn)具有活性的微生物代謝物和大分子的其他例子。尿石素是一類有趣的腸道微生物衍生化合物，被假設(shè)為健康年輕人和老年人(特別是不健康的老年人)之間的潛在區(qū)分標(biāo)志物。尿石素由腸道微生物從膳食中的植物成分(特別是鞣花酸)中產(chǎn)生。先前的研究表明，根據(jù)尿石素模式，可以將個(gè)體分為三組，稱為尿石素代謝型(UM)：UM-A、UM-B和UM-O。據(jù)報(bào)道，盡管與健康相關(guān)的UM-A代謝型的流行率隨著年齡的增長而降低，但與結(jié)直腸癌和代謝綜合征相關(guān)的UM-B的流行率卻隨著年齡的增長而逐漸上升。值得注意的是，UM-B的特征是異尿石素A的水平增加，其產(chǎn)生歸因于病原菌Eggerthellaceae科的一個(gè)未知成員。

與衰老(一般)以及人類健康衰老與不健康衰老的各個(gè)方面相關(guān)的微生物類群變化的一致模式。關(guān)于人類腸道微生物組與衰老的研究主要分為兩類：調(diào)查不同年齡段腸道微生物群組成變化的研究，以及調(diào)查明顯健康和不健康的老年人之間的變化?；趯?duì)這兩類研究的廣泛文獻(xiàn)調(diào)查(表2、3)，可以確定三個(gè)主要分類群，它們顯示出一致的變化模式(在老年人中豐度增加或減少；不健康衰老導(dǎo)致豐度增加或減少)。第1組分類群隨著年齡增加而減少，并與健康衰老相關(guān)。第2組由隨著年齡增長而增加并與不健康衰老相關(guān)的致病菌組成。第3組隨著年齡增長而增加，但觀察到在不健康衰老中減少。值得注意的是，這三組的定義僅與衰老相關(guān)的微生物組改變有關(guān)。CKD，慢性腎臟?。籆VD，心血管疾病；ILI，流感樣疾病；MetS，代謝綜合征。

可產(chǎn)生細(xì)胞致死性擴(kuò)張毒素的彎曲桿菌(Campylobacter)菌株，產(chǎn)生colibactin毒素的大腸桿菌菌株和梭桿菌(Fusobacterium)是其他第2組致病菌譜系(觀察到隨著年齡的增加而增加)，它們可以通過DNA損傷毒素或高炎癥細(xì)胞表面蛋白誘導(dǎo)結(jié)直腸癌發(fā)生，主要表現(xiàn)在細(xì)胞和類器官系統(tǒng)以及動(dòng)物模型中。致病菌介導(dǎo)的生理衰老下降可能不僅由有害代謝物的產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)，還由有益代謝物的減少驅(qū)動(dòng)。例如，脫硫弧菌可以異化SCFAs(如丁酸)，丁酸鹽是一種腸道微生物衍生的代謝物，已被證明具有多種特性，可防止與衰老相關(guān)的生理衰退。

在明顯健康的老年人中，屬于第1組的主要產(chǎn)丁酸菌的損失較輕，如糞桿菌(Faecalibacterium)、羅斯氏菌屬(Roseburia)、糞球菌屬(Coprococcus)和真桿菌(Eubacterium spp.)(尤其是E. rectale)，通常與年輕人的健康有關(guān)。在一項(xiàng)大規(guī)模的小鼠研究中，年輕小鼠的糞便微生物群移植(FMT)逆轉(zhuǎn)了與衰老相關(guān)的外周免疫和大腦免疫惡化，并減輕了老年小鼠認(rèn)知行為中與年齡相關(guān)的部分損傷，從而進(jìn)一步證明了長期保留類似年輕微生物群的益處。此外，對(duì)人類的研究還發(fā)現(xiàn)，在表面上健康的老年人中，第1組成員的損失通過增加第3組產(chǎn)丁酸類群來補(bǔ)償，如Odoribacter、Butyricimonas、Butyrivibrio和Oscillospira。丁酸鹽是一種潛在的不健康衰老的關(guān)鍵抑制劑，因?yàn)樗哂卸喾N特性，可延緩衰老宿主向生理衰退轉(zhuǎn)變。這些特性包括預(yù)防炎癥(通過多種方式，包括充當(dāng)結(jié)腸細(xì)胞的能量來源、改善屏障功能和下調(diào)內(nèi)源性大麻素調(diào)節(jié)的脂肪生成)，胰島素抵抗(通過調(diào)節(jié)B1細(xì)胞活性)，癌癥發(fā)病(作為組蛋白去乙?；敢种苿龠M(jìn)程序性細(xì)胞死亡)和認(rèn)知能力下降(作為淀粉樣變和神經(jīng)炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子)。除了產(chǎn)丁酸菌外，多項(xiàng)研究已將第3組成員Akkermansia(特別是嗜黏蛋白阿克曼氏菌Akkermansia muciniphila)與有益性狀(一些是使用臨床前研究的因果關(guān)系)聯(lián)系起來，包括促進(jìn)產(chǎn)丁酸菌生長(通過產(chǎn)生乙酸鹽)，從而減少結(jié)腸雙分子層的損失(從而減少炎癥)、減少B1a細(xì)胞的激活(從而防止胰島素抵抗)、防止細(xì)胞衰老(色氨酸介導(dǎo)以及通過調(diào)節(jié)膽汁酸譜)、改善早衰癥狀并降低超重或肥胖人群的胰島素抵抗和患心臟代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。令人驚訝的是，據(jù)報(bào)道，A. muciniphila在多發(fā)性硬化癥和帕金森氏病患者的糞便樣本中比在健康對(duì)照個(gè)體中更豐富，但目前仍不確定Akkermansia在這些疾病中的正相關(guān)性是可變宿主特異性免疫反應(yīng)的原因還是結(jié)果。第3組的其他成員，Barnesiellaceae和Christensenellaceae與增加體力活動(dòng)有關(guān)，在患有肌少癥、炎癥和線粒體DNA損傷的人體內(nèi)減少。屬于臭桿菌科(Odoribacteriaceae)的菌株(與另一個(gè)第3組成員Odoribacter相關(guān))被證明可以產(chǎn)生一種稱為異別石膽酸的新型膽汁酸，這種膽汁酸富含于百歲老人的糞便代謝組中，并對(duì)包括艱難梭菌(Clostridioides difficile)在內(nèi)的多重耐藥致病菌顯示出抗菌作用(圖4)。長壽的微生物組基礎(chǔ)的進(jìn)一步證據(jù)來自于對(duì)秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)的一項(xiàng)研究，該研究通過篩選大腸桿菌突變庫，確定了12個(gè)與長壽相關(guān)的微生物基因，包括與可拉酸分泌相關(guān)的基因，這些基因反過來通過促進(jìn)線粒體伴侶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而有益地調(diào)節(jié)線粒體基因轉(zhuǎn)錄和未折疊蛋白反應(yīng)。

盡管研究結(jié)果基本一致，但與衰老相關(guān)的微生物組改變在不同研究中也表現(xiàn)出差異。一個(gè)例子是Roseburia。雖然對(duì)意大利、愛爾蘭和泰國個(gè)體的衰老研究報(bào)告稱，隨著年齡的增長，Roseburia spp.的豐度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上降低，但對(duì)俄羅斯、中國和韓國人群的研究則觀察到了Roseburia spp.豐度增加的趨勢。此外，與許多衰老相關(guān)研究相反，在一項(xiàng)對(duì)印度尼西亞健康人群進(jìn)行的一般衰老相關(guān)研究中，脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)隨著年齡的增長而減少。這些差異可能反映了種族、飲食、地理和生活方式的差異；即使在同一國籍和地區(qū)的隊(duì)列中，也報(bào)告了不同的特征。例如，在中國人群中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)大的研究間差異。研究間差異也可能與老齡化人口的生理狀態(tài)有關(guān)(老年人的不同虛弱程度)，或者可能與方法有關(guān)，例如由于樣本收集方法、樣本存儲(chǔ)、DNA提取方法或測序平臺(tái)。

除了民族地理差異外，年齡和性別也可能在決定腸道微生物組組成方面相互作用。一項(xiàng)針對(duì)2500多名中國個(gè)體的大規(guī)模鳥槍法宏基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，性別特異性特征隨著年齡的增長而減少(荷蘭和以色列的另外兩個(gè)大型隊(duì)列也復(fù)制了這種模式)。美國Gut項(xiàng)目也發(fā)現(xiàn)了類似的性別相關(guān)模式。研究發(fā)現(xiàn)，與老年人相比，年輕人的微生物群組成(β多樣性)具有更明顯的性別依賴性差異，女性比男性具有更高的微生物α多樣性。

在界定健康和不健康的老年人群體方面存在挑戰(zhàn)，特別是在不同年齡組的老年人中。在衰老的早期階段(例如，60歲或70歲)不健康衰老的人不太可能活到百歲。然而，生理衰退和向不健康衰老軌跡的轉(zhuǎn)變可能發(fā)生在任何年齡(甚至是百歲老人)。例如，在Biagi等人(84人)和Rampelli等人(69人)先前分析的意大利超百歲老人隊(duì)列(年齡＞105歲)中，大約40%的人患有癡呆癥，超過55%的人正在接受抗高血壓和/或心血管治療。因此，機(jī)會(huì)性外源細(xì)菌(即那些通常不能在腸道中穩(wěn)定復(fù)制的細(xì)菌)的增加以及參與外源性降解途徑的細(xì)菌基因豐度的增加更有可能是這些超級(jí)百歲老人中不健康衰老表型設(shè)置的結(jié)果(而不是長壽的標(biāo)志)。為了進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)這一觀察結(jié)果，中國的一項(xiàng)試點(diǎn)研究調(diào)查了長壽人群(90歲及以上)中健康(n=37)和不健康(n=9)個(gè)體的微生物組變化。本研究中的不健康衰老表型是由包括胃腸道疾病、心血管疾病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎和呼吸系統(tǒng)疾病在內(nèi)的合并癥定義的。值得注意的是，觀察到的分類群改變模式與其他研究各種健康與不健康衰老表型的研究中觀察到的相似：即鏈球菌(Streptococcus)、放線菌(Actinomyces)和Eggerthella等致病菌譜系增加，以及參與外源性降解途徑的基因比例豐度增加。因此，實(shí)際年齡增加并不意味著健康老齡化。在選擇合適的研究人群之前，無論調(diào)查的年齡組如何，調(diào)查健康衰老的微生物決定因素的研究都必須根據(jù)生理健康和虛弱的各種指標(biāo)對(duì)個(gè)體進(jìn)行分層。此外，觀察到的微生物組變化也取決于用于對(duì)個(gè)體進(jìn)行分層的不健康衰老指數(shù)。然而，盡管各研究間存在差異，但前面討論的微生物改變模式具有足夠的一致性，表明了生物學(xué)相關(guān)性并為設(shè)計(jì)基于微生物組的干預(yù)措施以應(yīng)對(duì)不健康衰老提供了合理的基礎(chǔ)。

除了前面總結(jié)的一致的分類群變化外，2021年的一項(xiàng)研究(調(diào)查了兩個(gè)美國的3653人和907人隊(duì)列)將微生物群的“獨(dú)特性”程度(衡量給定人群中個(gè)體微生物組與其鄰居的微生物組的差異程度)與衰老聯(lián)系起來。這一發(fā)現(xiàn)似乎是由核心擬桿菌屬(Bacteroides)的喪失驅(qū)動(dòng)的，并與前面討論的與衰老相關(guān)的分類群改變相一致(通過增加第3組共生菌和第2組致病菌來補(bǔ)償占優(yōu)勢的第1組共生菌的減少)。然而，獨(dú)特性與健康衰老之間的聯(lián)系可能取決于具體情況，需要進(jìn)行更多的研究來確定獨(dú)特性作為不同人群健康衰老和不健康衰老標(biāo)志的有效性。更重要的是，與獨(dú)特性或多樣性等匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相比，特定分類譜系的富集或缺失可能是更有價(jià)值的健康衰老指標(biāo)。

這三個(gè)分類群的代謝能力與不健康衰老相關(guān)的宿主生理學(xué)下降有關(guān)。三個(gè)分類群產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝物或效應(yīng)物的圖表總結(jié)，以及這些微生物群衍生實(shí)體在調(diào)節(jié)各種與衰老相關(guān)的疾病和障礙中的消極或積極作用。DCA，脫氧膽酸；HDAC，組蛋白脫乙酰酶；IsoalloLCA，異別石膽酸；LCA，石膽酸；LPS，脂多糖；p-Cresol，對(duì)甲酚；ROS，活性氧；TMA，三甲胺；TMAO，氧化三甲胺。

5 基于微生物組的衰老干預(yù)措施

盡管功能多樣性是人類腸道微生物組的一個(gè)決定性特征，但腸道生態(tài)系統(tǒng)對(duì)治療調(diào)節(jié)的反應(yīng)尚不清楚，特別是在老年人中，這主要是因?yàn)樯形创_定干預(yù)對(duì)核心分類群的更廣泛生態(tài)效應(yīng)。微生物組導(dǎo)向或微生物衍生的治療干預(yù)措施包括益生元補(bǔ)充劑(旨在增加特定目標(biāo)有益微生物群的豐度)、單獨(dú)或聯(lián)合有益分類群或與益生元(合生元)、后生元或FMT以及與健康相關(guān)的飲食方案，理論上可以促進(jìn)腸道微生物群向健康的更廣泛轉(zhuǎn)變。這些干預(yù)措施旨在打破由疾病易感微生物組促進(jìn)的與衰老相關(guān)的生理衰退的自我延續(xù)循環(huán)。從這個(gè)角度來看，我們認(rèn)為第2組類群豐度的增加以及第1組和第3組類群豐度的減少(前面討論過)類似于導(dǎo)致不健康衰老的按鈕。因此，重置這些按鈕應(yīng)該是任何針對(duì)健康衰老的微生物相關(guān)治療干預(yù)的關(guān)鍵目標(biāo)。雖然許多不同規(guī)模、質(zhì)量和設(shè)計(jì)的研究已經(jīng)解決了不健康衰老的開始和嚙齒動(dòng)物的微生物群，但它們是否能推及到人類身上仍值得懷疑。因此，我們將此討論限制在人類研究中。

促進(jìn)老年人健康衰老的微生物組干預(yù)措施正在進(jìn)行中；表5列出了選定的關(guān)鍵研究。只有五項(xiàng)研究的隊(duì)列規(guī)模大于100人；排除一項(xiàng)跨研究me[x]ta分析，其他以老年人為重點(diǎn)的干預(yù)的平均隊(duì)列規(guī)模僅約為36人(這不包括涉及單個(gè)患者或少于5名患者的FMT干預(yù)案例研究)。除了樣本量小之外，許多研究還使用了低分辨率微生物組分析，包括定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)和熒光原位雜交(FISH)。干預(yù)研究提出的問題也各不相同，其中一些問題僅限于對(duì)宿主生理的影響，而不是相關(guān)的微生物群變化。該列表中涉及益生元和FMT后生物學(xué)和FMT的大多數(shù)研究沒有進(jìn)行任何微生物組分析，而是依賴于宿主生理和健康狀況的變化(表5)。療效指標(biāo)也各不相同，從炎癥狀態(tài)、胰島素抵抗、虛弱和認(rèn)知功能的改善到對(duì)疫苗的反應(yīng)，補(bǔ)充微生物/益生元后，在獲得更好的疫苗反應(yīng)方面一直令人失望，但在后生元干預(yù)的情況下(如給藥熱滅活的乳桿菌)顯示出有希望的結(jié)果。其他關(guān)于后生元的報(bào)告，例如在年輕隊(duì)列(n=216)中使用丁酸鹽治療炎癥疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎)和在小鼠模型中出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，仍有待在老年人中進(jìn)行評(píng)估。此外，老年人的FMT主要局限于艱難梭菌感染的治療。雖然前景看好，但這種策略可能會(huì)在較老的宿主環(huán)境中傳播病原菌或有害微生物群。老年人其他年齡相關(guān)疾病的FMT治療僅限于孤立病例報(bào)告。

表5 靶向老年人微生物組的干預(yù)研究。

表示屬于與較年輕年齡組相關(guān)的的多個(gè)分類群；表示屬于致病菌第2組的多個(gè)分類群；表示屬于圖3中突出顯示的與健康衰老相關(guān)的第3組的多個(gè)分類群。AXOS，阿拉伯低聚木糖；BDNF，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；CDI，艱難梭菌感染；CDT，畫鐘實(shí)驗(yàn)；FISH，熒光原位雜交；FMT，糞便微生物群移植；FOS，低聚果糖；GOS，低聚半乳糖；HOMA-IR，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗；LDL，低密度脂蛋白；MMSE，簡易精神狀態(tài)檢查；MS，微生物補(bǔ)充劑；NA，不可用；PHQ，病人健康問卷；PR，富含多酚；QGP，胭脂女王李；qPCR，定量聚合酶鏈反應(yīng)；SCFA，短鏈脂肪酸；SBP，甜菜果膠。a分子技術(shù)是指在每項(xiàng)研究中用于微生物分析的技術(shù)(NA表示在給定研究中沒有進(jìn)行微生物分析)。

盡管存在這些局限性，但有理由對(duì)靶向微生物組的干預(yù)措施持樂觀態(tài)度，特別是在不健康老齡化的背景下。在對(duì)富含多酚的食物、益生元和一些益生菌進(jìn)行的初步研究中(包括老年人和年輕人的亞組)，老年人的療效更明顯，特別是在身體虛弱、胰島素抵抗和肥胖的不健康人群中，特別是基于多酚和益生元/低聚糖的干預(yù)措施。對(duì)這些影響的一種流行但可能過于簡單的解釋強(qiáng)調(diào)了老年人腸道通透性的增加。腸道通透性增加與炎癥、虛弱和胰島素抵抗有關(guān)。然而，一項(xiàng)基于多酚的試點(diǎn)干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的有益影響包括微生物組的變化。該研究調(diào)查了每天食用凍干藍(lán)莓粉持續(xù)6周對(duì)兩個(gè)年齡組(分別為21-39歲和65-77歲)的17名女性的糞便微生物群的影響。具體來說，藍(lán)莓的攝入(多酚的一種來源)與微生物組α多樣性增加以及產(chǎn)生丁酸鹽的第1組類群(Faecalibacterium和Coprococcus)和第3組類群(Butyricimonas和Barnesiella)的豐度增加有關(guān)，與安慰劑對(duì)照相比，這伴隨著相對(duì)于基線的抗氧化活性增加。

其他干預(yù)措施對(duì)老年人的微生物組組成也有類似的改善。在不健康衰老中“重置”微生物組改變的證據(jù)質(zhì)量因干預(yù)類型、持續(xù)時(shí)間和劑量而異。例如，對(duì)于益生菌和益生元的干預(yù)，主要的有益目標(biāo)是增加除了產(chǎn)丁酸菌(來自組1和組3;圖3)和Akkermansia(組3)之外的假定有益分類群(主要是乳桿菌和雙歧桿菌)的豐度。這些譜系不僅具有促進(jìn)胰島素敏感性和保持腸道屏障完整性等有益屬性，而且還可以通過提供乙酸鹽來交叉飼喂產(chǎn)丁酸菌。此外，乳桿菌通過誘導(dǎo)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(MCT1)促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞對(duì)丁酸的攝取，如Caco-2人類結(jié)腸細(xì)胞系所示。許多益生元和益生菌研究報(bào)告了對(duì)宿主生理的有益影響，如降低胰島素抵抗、zonulin基因表達(dá)(屏障功能的標(biāo)志)、炎癥和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平降低(BDNF在神經(jīng)炎癥期間上調(diào))。此外，據(jù)報(bào)道，以前與丁酸鹽相關(guān)的認(rèn)知功能和心臟代謝健康得到改善。

Akkermansia(第3組；特別是A. muciniphila)是健康衰老的另一個(gè)標(biāo)志。據(jù)報(bào)道，在比利時(shí)一組年齡在18-70歲的32名個(gè)體中，給藥活的或巴氏殺菌的A. muciniphila持續(xù)3個(gè)月可降低體重、胰島素抵抗和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素水平。雖然益生元和益生菌一直與有益的組1和組3分類群聯(lián)系在一起，但關(guān)于它們對(duì)致病菌(組2分類群)豐度的影響的報(bào)道相互矛盾。應(yīng)權(quán)衡變形菌的減少與脫硫弧菌、鏈球菌和腸球菌等致病菌的增加。

與補(bǔ)充劑相比，基于整體飲食的干預(yù)措施有望從根本上重置腸道微生物組的組成。然而，大多數(shù)研究集中于特定膳食成分的攝入，通常是短期的小型研究(表5)。為了解決這一局限性，一個(gè)多國歐洲聯(lián)盟開展了全面的針對(duì)老年人的NU-AGE地中海飲食(MedDiet)干預(yù)。MedDiet方法的特點(diǎn)是增加蔬菜、水果、豆類、魚類、橄欖油和堅(jiān)果的攝入量，并減少紅肉、乳制品和飽和脂肪的攝入量。MedDiet與降低死亡率、減少多種慢性疾病和虛弱的發(fā)病率有關(guān)。該研究包括323名受試個(gè)體和289名對(duì)照個(gè)體，所有人均為65歲以上的體弱前期個(gè)體，隨訪1年。與維持正常飲食的對(duì)照個(gè)體相比，堅(jiān)持1年干預(yù)期的MedDiet與微生物組組成的保留有關(guān)；干預(yù)組的個(gè)體也保持了較高水平的健康指標(biāo)，包括促炎和抗炎細(xì)胞因子水平、認(rèn)知功能和身體虛弱，以及非傳染性疾病的發(fā)病率。該研究提供了明確的證據(jù)，證明MedDiet可以幫助“重置”微生物組的改變，這些改變會(huì)引發(fā)不健康衰老相關(guān)生理衰退的惡性循環(huán)(圖5)。嚴(yán)格遵守飲食與構(gòu)成核心腸道微生物群的關(guān)鍵類群(如Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides thetaiotamicron)的保留以及微生物群多樣性的保留有關(guān)。第1組中產(chǎn)丁酸菌(如Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia hominis、E. rectale和Prevotella copri)與MedDiet依從性呈正相關(guān)。與此相反，致病菌(第2組分類群，如R. torques、Collinsella aerofaciens、Clostridium ramosum和Flavonifractor plautii)與MedDiet依從性呈負(fù)相關(guān)。與MedDiet負(fù)相關(guān)的分類群具有更大的基因組編碼能力，可以產(chǎn)生潛在有害的代謝物，如脫氧膽酸、石膽酸和對(duì)甲酚，它們都與不健康衰老有關(guān)。

 預(yù)防不健康衰老的微生物組相關(guān)干預(yù)措施。圖片摘要顯示了具體干預(yù)策略如何改變微生物組變化的示例，這些改變可防止與衰老相關(guān)的宿主生理學(xué)下降。AXOS，阿拉伯低聚木糖；DCA，脫氧膽酸；GOS，低聚半乳糖；LCA，石膽酸；MCT1，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1；p-Cresol，對(duì)甲酚；TMA，三甲胺；XOS，低聚木糖。

為了量化與MedDiet攝入相關(guān)的有益微生物組變化，我們計(jì)算了與MedDiet相關(guān)的微生物組評(píng)分，其中較高的分?jǐn)?shù)與生理健康相關(guān)(包括與炎癥標(biāo)志物和慢性疾病、結(jié)直腸癌和虛弱發(fā)病率的負(fù)相關(guān)，以及與認(rèn)知分?jǐn)?shù)的正相關(guān))。因此，似乎堅(jiān)持MedDiet引發(fā)了微生物群組成的特定變化，導(dǎo)致微生物代謝物的改變，促進(jìn)改善宿主健康，正如先前假設(shè)的那樣。這些發(fā)現(xiàn)已在幾項(xiàng)MedDiet干預(yù)研究(并非專門針對(duì)老年人)中得到驗(yàn)證，這些研究顯示Faecalibacterium和Roseburia持續(xù)富集，而致病菌(如R. torques和R. gnavus、Collinsella，梭菌屬成員和Flavonifractor plautii)減少，以及產(chǎn)生脫氧膽酸和石膽酸的能力下降。這些研究還強(qiáng)調(diào)了基線腸道微生物群對(duì)MedDiet反應(yīng)性的預(yù)測價(jià)值，基線高豐度Prevotella copri與某些健康指標(biāo)(如胰島素敏感性、炎癥減輕、甘油三酯和總膽固醇水平降低)的反應(yīng)性較低有關(guān)。與此相反，其他報(bào)告觀察到普雷沃氏菌的豐度與較低的心臟代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)。該譜系中的菌株水平變化可能解釋了這些明顯矛盾的結(jié)果，如之前觀察到的Faecalibacterium prausnitzii。此外，還發(fā)現(xiàn)致病菌Collinsella的水平可介導(dǎo)膳食蔬菜攝入對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的有益影響。

綜上所述，基于微生物組的飲食干預(yù)已經(jīng)取得了有益反應(yīng)，但將飲食信號(hào)傳遞到宿主的生理穩(wěn)態(tài)可以高度個(gè)性化，這取決于基線微生物組組成。這一觀察結(jié)果要求更好地理解與年齡相關(guān)的微生物群惡化，并要求精確選擇與個(gè)體衰退過程中所處階段相匹配的干預(yù)措施。與不健康衰老相關(guān)的微生物組惡化階段可能首先包括特定核心或關(guān)鍵物種豐度的減少，然后是關(guān)鍵成員和周圍群落結(jié)構(gòu)的完全喪失，從而使致病菌得以生長(圖6a)。對(duì)于那些對(duì)飲食反應(yīng)敏感的關(guān)鍵核心物種較低或已經(jīng)消失的個(gè)體，簡單的飲食干預(yù)可能會(huì)失敗或效果有限。這種情況需要進(jìn)行組合治療，如飲食調(diào)整，輔以微生物組網(wǎng)絡(luò)中心節(jié)點(diǎn)關(guān)鍵類群的微生物恢復(fù)。微生物組惡化程度較低的個(gè)體可能仍然對(duì)單獨(dú)的飲食干預(yù)有反應(yīng)。

正如前面針對(duì)普雷沃氏菌所指出的，宿主對(duì)特定飲食干預(yù)的反應(yīng)不僅取決于反應(yīng)類群的存在與否，還取決于似乎與干預(yù)無關(guān)的特定中性分類群菌株的表現(xiàn)。然而，包括習(xí)慣性飲食在內(nèi)的多種因素影響腸道微生物群的基線菌株水平組成，這需要鳥槍法宏基因組學(xué)進(jìn)行監(jiān)測(圖6b)。迄今為止，針對(duì)老年人進(jìn)行的微生物組干預(yù)措施都沒有使用這種方法。設(shè)計(jì)近乎完美的干預(yù)措施需要闡明宿主表型(生理學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和生活方式)、基線腸道微生物組、干預(yù)特征以及微生物組和宿主生理學(xué)中的縱向反應(yīng)之間的相互作用(圖6)?；跈C(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測模型可以用來識(shí)別驅(qū)動(dòng)個(gè)性化飲食反應(yīng)的因素，以及分析干預(yù)類型、持續(xù)時(shí)間和劑量、調(diào)節(jié)劑(包括飲食和基線微生物群組成)以及個(gè)性化反應(yīng)(在微生物組和宿主反應(yīng)水平)之間的相互作用。還可用于評(píng)估這些相互作用在不同亞群體中的可轉(zhuǎn)化性。

在年輕人飲食-微生物組-宿主相互作用的隊(duì)列研究中已經(jīng)采用了類似的策略，根據(jù)基線宿主和微生物組特征預(yù)測心臟代謝和餐后反應(yīng)。此外，從低分辨率方法(如16S分析)向鳥槍法宏基因組學(xué)的轉(zhuǎn)變對(duì)于解決物種特異性和菌株特異性變異至關(guān)重要。因此，將預(yù)測策略納入基于微生物組的研究設(shè)計(jì)將有助于實(shí)現(xiàn)將醫(yī)學(xué)與預(yù)防醫(yī)學(xué)相結(jié)合以促進(jìn)健康衰老的承諾。

 制定老年人個(gè)性 化微生物組重建策略。a應(yīng)用個(gè)性化微生物組重建策略的概念框架，針對(duì)不健康衰老人群的微生物組下降程度，以及調(diào)節(jié)宿主對(duì)這些干預(yù)策略反應(yīng)的因素。b該方案的圖形總結(jié)，用于識(shí)別宿主表型、基線微生物組和對(duì)干預(yù)的總體反應(yīng)之間的相互作用，并能夠設(shè)計(jì)宿主反應(yīng)和個(gè)性化干預(yù)療法的預(yù)測策略。

6 結(jié)論和未來預(yù)測

微生物組學(xué)正逐漸成熟，從一個(gè)充滿驚奇的階段發(fā)展到一個(gè)我們知道得足夠多以至于知道有多少我們不知道的階段。衡量真正進(jìn)步的標(biāo)準(zhǔn)將是臨床影響，而不是技術(shù)或計(jì)算技巧。然而，關(guān)于基于微生物組的療法對(duì)人類有效的令人信服的證據(jù)很少。奇怪的是，老齡化可能提供了大的成功機(jī)會(huì)和前景。一些老年人脆弱的體內(nèi)平衡和有限的生理儲(chǔ)備可能意味著微生物組相對(duì)較小的改善就可以對(duì)個(gè)體產(chǎn)生深遠(yuǎn)的功能影響。

雖然對(duì)微生物組的終身人類研究在邏輯上很復(fù)雜，但加速人類衰老的替代模型，如早衰癥和唐氏綜合征，可能會(huì)提供信息，但仍在進(jìn)行中。此外，在基于微生物組的診斷和治療中，菌株水平的分辨率是非常理想的，但尚未統(tǒng)一執(zhí)行。

將微生物組學(xué)知識(shí)轉(zhuǎn)化為老年人的臨床益處需要回答其他亟待解決的問題。老年人的腸道生態(tài)系統(tǒng)能否因缺失或丟失的菌株而重新野化？恢復(fù)微生物群落的方法是什么？維持恢復(fù)的微生物群的飲食要求是什么?食品行業(yè)是否會(huì)根據(jù)微生物組學(xué)和與年齡相關(guān)的生理學(xué)來開發(fā)新產(chǎn)品？當(dāng)然，延遲發(fā)病或直接預(yù)防不健康衰老和微生物群下降比治療干預(yù)更可取。但是，人們不會(huì)僅僅因?yàn)槲⑸飳W(xué)家認(rèn)為它們對(duì)一個(gè)人的生態(tài)系統(tǒng)有益而回歸原始飲食或其他飲食。

需要有可靠的證據(jù)基礎(chǔ)來支持更好的公共衛(wèi)生信息和食品政策。此外，健康的社會(huì)決定因素將始終勝過個(gè)性化的反應(yīng)預(yù)測因素。健康飲食對(duì)許多人來說是負(fù)擔(dān)不起的，這一事實(shí)在英國得到了證明，英國是全球富裕的國家/地區(qū)之一。在英國，如果要遵守國家飲食指南，家庭收入低的十分之一家庭就必須將近四分之三的可支配收入花在食品上，而富有的十分之一家庭的占比數(shù)字僅為6%。飲食和其他基于微生物組的健康衰老策略應(yīng)與這種社會(huì)不平等進(jìn)行權(quán)衡，并應(yīng)尋求制定現(xiàn)實(shí)的解決辦法。