干細(xì)胞療法成為守護(hù)“小心肝”的新途徑

肝臟主要有六大功能

01代謝功能：人體每日進(jìn)食的食物經(jīng)過(guò)胃腸道初步吸收后被運(yùn)輸?shù)礁闻K。肝臟對(duì)這些物質(zhì)進(jìn)行代謝，將其轉(zhuǎn)變成人體所需的一部分。如果肝臟受損，肝臟的代謝功能出現(xiàn)問(wèn)題，人體就會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的匱乏，甚至威脅到生命。

02分泌膽汁：成人一天分泌的膽汁量在800毫升～1000毫升。當(dāng)人體進(jìn)食后，膽囊將濃縮后的膽汁排入腸道，與食物混合，主要負(fù)責(zé)消化脂肪。

03解毒功能：人體生病時(shí)服用或注射的藥物，或者體內(nèi)代謝產(chǎn)生的有毒物質(zhì)，都要在肝臟內(nèi)解毒，變?yōu)闊o(wú)毒的或者溶解度大的物質(zhì)，然后隨膽汁或尿液排出體外。肝臟發(fā)生嚴(yán)重病變時(shí)，解毒功能就會(huì)大大降低、變?nèi)酢?/span>

04免疫功能：肝內(nèi)富含吞噬細(xì)胞，這些吞噬細(xì)胞能吞噬和清除外界入侵和體內(nèi)產(chǎn)生的各種抗原，是機(jī)體防御系統(tǒng)的主要組成部分。

05凝血功能：所有的凝血分子幾乎都是肝臟制造的。患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝病時(shí)，肝臟產(chǎn)生的凝血分子減少，就會(huì)出現(xiàn)凝血功能障礙，表現(xiàn)出流鼻血、牙齦出血和皮膚有出血點(diǎn)等癥狀。

06造血、儲(chǔ)血和調(diào)節(jié)循環(huán)血量的功能：胚胎的第8周～第12周，肝臟是主要的造血器官。新生兒的肝臟仍然有造血功能，成年后肝臟才不再造血，但在某些病理情況下，肝臟可以恢復(fù)造血功能。

肝臟的血流量很大，血容量也很大，這是因?yàn)檠和ㄟ^(guò)兩根血管（門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈）流入肝臟，同時(shí)經(jīng)過(guò)另一根血管（肝靜脈）流出肝臟。肝臟就像一個(gè)儲(chǔ)備室，在其他器官需要時(shí)可以提供一部分血液。

全球患病約有5億人，傳統(tǒng)療法無(wú)法滿足臨床需求

2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù)顯示，全球大約5億人感染乙型或丙型肝炎病毒，每年近150萬(wàn)人死于病毒性肝炎，大都屬于乙型和丙型肝炎。57%的肝硬化病例和78%的原發(fā)性肝癌病例是乙型或丙型肝炎病毒感染所致。

其中中國(guó)約有慢性乙肝患者7000萬(wàn)，慢性丙肝患者1000萬(wàn)。雖然乙型肝炎存量減少，但脂肪肝、免疫肝等非傳染性肝炎患者數(shù)量仍在增加，肝硬化腹水及其并發(fā)癥、肝癌病死率居高。

病毒性肝炎是我國(guó)法定報(bào)告的乙類(lèi)傳染病，與肺結(jié)核、艾滋病、血吸蟲(chóng)病并列為四大重點(diǎn)防控疾病。

目前我國(guó)主要流行的病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁、戊型等五種類(lèi)型。甲型和戊型肝炎主要是通過(guò)消化道傳播，乙型和丙型、丁型肝炎主要是通過(guò)血液、性接觸和母嬰垂直等途徑傳播。

其中丁肝病毒是一種缺陷病毒，需要借助乙肝病毒才能拍得響，并引起慢性感染。如果沒(méi)有乙肝病毒，丁肝病毒即使在體內(nèi)，也不會(huì)危害人的身體。

乙肝病毒，常常通過(guò)血液、母嬰和性等途徑傳播，丙肝病毒更傾向于血液傳播，而且這兩種肝炎病毒常常會(huì)引起急性、慢性肝炎。

長(zhǎng)期的慢性炎癥是容易致癌的，所以，乙肝、丙肝是有致癌性的。

肝病大致分為三個(gè)階段：肝炎——肝硬化——肝癌。慢性肝病是由于肝損傷因素如病毒、自身免疫、膽汁阻塞、有毒物、代謝疾病等引起肝臟慢性損傷，慢性肝病進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化并導(dǎo)致肝硬化，而便會(huì)導(dǎo)致終末期肝病，肝功能遭受?chē)?yán)重的傷害。

近年來(lái)，雖然肝炎治療新藥上市頻繁，但目前肝病大多采取保守治療手段，尤其是急性和慢性肝功能衰竭。供肝缺乏、免疫排斥反應(yīng)、價(jià)格昂貴等因素阻礙了肝移植技術(shù)的進(jìn)一步開(kāi)展和應(yīng)用。

由于，傳統(tǒng)治療方式對(duì)應(yīng)對(duì)肝炎的效果并不佳，人們急需尋找到新的抗擊病毒性肝炎的治療方式。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)由于其分化潛能、免疫調(diào)節(jié)特性和旁分泌釋放作用而被認(rèn)為是一種值得人們關(guān)注的的治療肝病的選擇。近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞在肝臟疾病中的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的機(jī)制

1、分化為功能性肝細(xì)胞：干細(xì)胞分化為肝細(xì)胞是干細(xì)胞用于肝病治療的理論支撐，干細(xì)胞向具有功能性肝細(xì)胞分化的潛能已經(jīng)得到研究證實(shí)。

2、免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性會(huì)對(duì)肝病產(chǎn)生有利影響，如調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活化增殖。

3、抗纖維化 ：干細(xì)胞通過(guò)間接或直接細(xì)胞接觸抑制肝星狀細(xì)胞的活化增殖，減少膠原蛋白的沉積，阻止肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化。

干細(xì)胞治療肝病的臨床案例

近年來(lái)，干細(xì)胞在多種類(lèi)型的肝臟疾病臨床試驗(yàn)中取得了可喜的成績(jī)。截止目前為止，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫(kù)（ClinicalTrials.gov）收錄的干細(xì)胞治療肝臟疾病的臨床試驗(yàn)有109項(xiàng)。

其中中國(guó)在干細(xì)胞治療肝病臨床試驗(yàn)占據(jù)了

臨床案例一：人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化75例

方法：以我院75例失代償期肝硬化患者為研究對(duì)象，利用隨機(jī)數(shù)字表法分成參照組、實(shí)驗(yàn)組，分別開(kāi)展干細(xì)胞移植治療、介入治療聯(lián)合干細(xì)胞移植治療。比較兩組治療前后肝功能狀況、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié)果：兩組治療前后肝功能狀況對(duì)比：治療前，兩組TBIL、ALB、AST、ALT指標(biāo)相比，無(wú)差異（P＞0.05）。治療后，與參照組相比，實(shí)驗(yàn)組TBIL、AST、ALT降低，ALB明顯升高，組間差異（P＜0.05）。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比：相較于參照組，實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率略低，但不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值（P＞0.05）。

研究結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組肝功能狀況明顯好于參照組，這提示在失代償期肝硬化治療中介入治療聯(lián)合干細(xì)胞移植治療的實(shí)踐能有效改善患者肝功能狀況，具有較好療效。

【1】李偉. 介入治療聯(lián)合干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的效果分析[J]. 醫(yī)藥前沿,2020,10(5):107-108.

臨床案例二：干細(xì)胞治療乙肝相關(guān)失償代期肝硬化108例

中國(guó)科學(xué)院院士王福生團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)75個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，該研究共納入219例乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者。該219例患者共同接受常規(guī)治療，其中108例患者每隔4周額外輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，共輸注3周。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)干細(xì)胞輸注治療，一方面減輕了患者肝臟炎癥，另一方面改善了肝臟功能。再利用Landmark分析發(fā)現(xiàn)在13個(gè)月至75個(gè)月的隨訪期間，臍帶干細(xì)胞治療組的總生存率明顯高于對(duì)照組。

臨床案例三：多次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者

在60例乙型肝炎肝硬化患者中，接受單次HUC-MSCs肝內(nèi)移植治療20例，接受多次細(xì)胞移植治療20例，另20例對(duì)照組接受常規(guī)內(nèi)科治療。經(jīng)肝內(nèi)門(mén)靜脈穿刺，注入人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞約4×10^8個(gè)，干細(xì)胞移植治療1～3次，隨訪36個(gè)月。

治療前，三組血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh評(píng)分比較，在隨訪12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，單次移植組血清ALB水平高于對(duì)照組，在隨訪36個(gè)月結(jié)束時(shí)，多次移植組血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh評(píng)分與單次移植組和對(duì)照組比，均有所下降。在隨訪36月結(jié)束時(shí)，多次接受細(xì)胞移植患者肝臟大平掃面積較對(duì)照組增大、脾臟長(zhǎng)度和厚度較對(duì)照組縮小。

[3]張駿飛,宋海燕,陳曦,潘勁勁,劉力偉,陳從新,劉波.多次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床研究[J].實(shí)用肝臟病雜志,2018,21(05):693-696.

臨床案例四：干細(xì)胞移植治療肝衰竭的臨床研究進(jìn)展

目的：觀察臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性肝衰竭的安全性和療效

方法：慢性肝衰竭患者50例，按平行對(duì)照分組方式分為2組：干細(xì)胞組25例，在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植，經(jīng)前臂靜脈途徑輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(1.4-2.3)×106/kg，總體積100mL，對(duì)照組25例，給予單純內(nèi)科綜合治療，輸注等體積的生理鹽水，每半個(gè)月1次，共輸注3次。

于治療前、治療后2，4，12，24周觀察患者的肝功能、凝血酶原活動(dòng)度、MELD評(píng)分、臨床癥狀、生存情況及不良反應(yīng)。

結(jié)果與結(jié)論：結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性肝衰竭患者安全有效，可明顯提高患者生存率。

展望

對(duì)于如何防治肝硬化，在生活上專(zhuān)家表示，有酗酒、肥胖、長(zhǎng)期應(yīng)用藥物、肝病家族史的人群應(yīng)保持健康的生活方式，如戒酒、減肥、減少高脂高熱量食物的攝入、不亂用藥物，定期體檢。

在健康管理上，干細(xì)胞具有自我更新復(fù)制和增殖能力，并有多向分化潛能，進(jìn)入人體后會(huì)自動(dòng)分化成各種細(xì)胞，從而對(duì)各系統(tǒng)出現(xiàn)異常的細(xì)胞進(jìn)行全面修復(fù)和更新，使人體內(nèi)部各臟器的亞健康得到改善并恢復(fù)健康。

隨著再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，人類(lèi)肝臟再生取得了很大的研究進(jìn)展。相信未來(lái)，無(wú)論是肝炎還是需要肝移植治療的重癥肝病，都會(huì)迎來(lái)更好的治療局面，造福更多的肝病患者。