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“蛋白清潔工”助力減毒疫苗研發(fā)

文章來源：健康報發(fā)布日期：2022-07-13瀏覽次數(shù)：91
利用細(xì)胞內(nèi)部的“蛋白清潔工”，對目標(biāo)蛋白進(jìn)行降解，這一技術(shù)已經(jīng)“移植”到減毒疫苗的研發(fā)中。中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所司龍龍課題組以甲型流感病毒為模型，將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解機(jī)制拓展至疫苗設(shè)計(jì)中，為減毒疫苗開發(fā)提供了新思路。相關(guān)論文7月4日發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然·生物技術(shù)》。

  降低病毒毒性是開發(fā)減毒疫苗的關(guān)鍵步驟之一。蛋白質(zhì)是組成病毒結(jié)構(gòu)并維持其活動所必需的主要成分之一，為研究病毒減毒提供了重要切入點(diǎn)。“基于蛋白質(zhì)調(diào)控的減毒策略大致可以歸納為兩個方面：一是抑制或阻斷蛋白質(zhì)合成，以減少子代病毒組裝所需的‘原料’；二是加速蛋白質(zhì)降解，以清除子代病毒組裝所需的‘原料’。”論文共同第一作者、研究助理申權(quán)介紹。

  在天然細(xì)胞內(nèi)，約80%的蛋白質(zhì)的降解和清除過程依賴泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。這個系統(tǒng)好比是細(xì)胞內(nèi)的“蛋白清潔工”，具體來說，細(xì)胞內(nèi)缺陷或受損的蛋白質(zhì)會被泛素標(biāo)記，再由蛋白酶體準(zhǔn)確地識別，并降解清除。

  近年來，這一原理已被用于蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）化學(xué)小分子藥物開發(fā)?！笆艽藛l(fā)，我們把泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白的原理運(yùn)用到疫苗的設(shè)計(jì)中，控制病毒的復(fù)制能力?！闭撐耐ㄓ嵶髡咚君堼埍硎?。

  流感病毒分為甲、乙、丙、丁四型，人流感主要是甲型和乙型流感病毒引起的。其中，甲型流感病毒已多次引起流感大流行。研究人員使用甲型流感病毒的模式病毒——WSN毒株，構(gòu)建了PROTAC流感病毒疫苗株M1-PTD。

  “PTD是一個蛋白降解誘導(dǎo)元件。當(dāng)病毒在正常細(xì)胞中時，被PTD標(biāo)記的病毒蛋白會被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)識別而降解，導(dǎo)致病毒復(fù)制能力減弱。同時，該誘導(dǎo)元件在疫苗制備細(xì)胞中會被選擇性移除，使得病毒蛋白得以保留。所以說，PROTAC病毒在疫苗制備細(xì)胞中可以維持較高的復(fù)制能力，得以制備疫苗?！闭撐墓餐谝蛔髡?、博士后李靜介紹。

  研究人員使用小鼠、雪貂動物模型，對PROTAC流感病毒疫苗M1PTD分別進(jìn)行了安全性和有效性評價。將流感病毒疫苗以滴鼻的方式接種于動物，監(jiān)測動物的死亡率和體重，并檢測動物鼻洗液、氣管、肺中的病毒滴度。結(jié)果顯示，與野生型病毒相比，M1-PTD在動物體內(nèi)的復(fù)制能力降低，且不會引起小鼠死亡或體重下降。免疫效果評價結(jié)果顯示，M1PTD可以誘導(dǎo)廣泛的免疫應(yīng)答，包括體液免疫、黏膜免疫、細(xì)胞免疫應(yīng)答，此外M1-PTD可以提供良好的交叉免疫保護(hù)。

  “這些研究結(jié)果表明，PROTAC流感病毒具備成為流感減毒疫苗的潛質(zhì)。但PROTAC病毒疫苗技術(shù)仍需要大量的優(yōu)化和探索，當(dāng)前我們正通過與多個單位合作，探索該技術(shù)是否可以用于其他種類病毒的疫苗開發(fā)?！彼君堼堈f。