免疫檢查點(diǎn)抑制劑的慢性免疫毒性

前言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已成為癌癥治療的核心支柱，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，幾乎一半的轉(zhuǎn)移性癌癥患者有資格接受ICIs。截止2021年12月，有八種批準(zhǔn)的藥物用于17種不同的惡性腫瘤，這些藥物在多種（新）輔助治療和維持治療中的應(yīng)用日益增多。ICIs也經(jīng)常用于聯(lián)合方案，包括涉及其他類別ICIs、化療、細(xì)胞治療和/或靶向治療的方案。這樣，持久的反應(yīng)越來(lái)越普遍，因此，描述ICIs治療的長(zhǎng)期生理意義變得越來(lái)越重要。

相比治療后復(fù)發(fā)的患者，具有持久反應(yīng)的患者似乎拓寬了外周T細(xì)胞和B細(xì)胞庫(kù)，并似乎發(fā)展了免疫記憶。這些反應(yīng)的分子基礎(chǔ)并不完全清楚，但無(wú)論其作用機(jī)制如何，ICIs治療效果的延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間往往遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其藥代動(dòng)力學(xué)半衰期。這種持久的藥效作用對(duì)毒性也有影響。

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，持續(xù)毒性可能比預(yù)期的更常見，雖然這些慢性后遺癥通常是低度的，但會(huì)影響內(nèi)分泌、風(fēng)濕病、肺、神經(jīng)和其他器官系統(tǒng)。致命毒性還包括多種臨床表現(xiàn)，可發(fā)生在0.4–1.2%的患者中?？紤]到患者長(zhǎng)期生存的可能性，這種風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)特別重要的考慮因素。

此外，免疫檢查點(diǎn)阻斷對(duì)多種免疫過(guò)程具有影響，包括動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、神經(jīng)炎癥、肥胖和高血壓，這些尚未被描述，但仍然是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，可能與癌癥幸存者有關(guān)。

免疫激活與irAEs

大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）的免疫激活可能與抗腫瘤免疫反應(yīng)所需的活性相關(guān)，這種腫瘤特異性假說(shuō)得到了治療反應(yīng)與irAEs發(fā)病率之間可重復(fù)的正相關(guān)關(guān)系的支持。然而也有證據(jù)表明，irAE具有與抗腫瘤活性無(wú)關(guān)的機(jī)制，包括涉及微生物組、病毒或組織特異性因子的機(jī)制。

不同的ICI方案具有不同的毒性特征，對(duì)于含有抗CTLA4抗體的治療方案（ipilimumab加nivolumab的組合為30–55%），irAE通常以劑量依賴性方式發(fā)生，但對(duì)于作為單一療法使用的抗PD-1–PD-L1抗體（10–15%發(fā)生率），不具有劑量依賴性。

irAE基本上可以發(fā)生在任何器官系統(tǒng)中，包括心臟、骨髓、腎臟、骨骼、垂體和其他器官。irAE常發(fā)生在治療的前三個(gè)月，也可在治療期間的任何時(shí)間出現(xiàn)，甚至在治療結(jié)束后的幾個(gè)月出現(xiàn)。盡管缺乏來(lái)自隨機(jī)臨床試驗(yàn)的有力證據(jù)，但通過(guò)提供癥狀管理、停用ICIs和服用大劑量糖皮質(zhì)激素，急性重癥IRAE可得到合理有效的管理。

大多數(shù)irAE在治療過(guò)程的早期出現(xiàn)，但也可能出現(xiàn)延遲事件，即治療1年后出現(xiàn)的irAE。在涉及118名患者的一項(xiàng)研究中，延遲性irAE的估計(jì)發(fā)病率為5.3%。常見的遲發(fā)性irAE是結(jié)腸炎、皮疹和肺炎，兩名患者死亡。值得注意的是，大多數(shù)患者（74%）在irAE發(fā)病時(shí)接受抗PD-1抗體治療，12%的患者在前3個(gè)月內(nèi)停止治療，14%的患者在3個(gè)月以上停止治療。這些觀察結(jié)果強(qiáng)化了這樣一種觀點(diǎn)，即irAE（急性或延遲）可能在停藥后偶爾出現(xiàn)，但通常發(fā)生在積極治療期間。

慢性irAEs

到目前為止，由于急性irAE的臨床表現(xiàn)更好，需要緊急治療，因此受到了大部分關(guān)注。然而，數(shù)據(jù)表明，慢性irAEs比以前認(rèn)識(shí)到的更普遍。慢性irAE的定義缺乏普遍共識(shí)，這里將其定義為ICIs停止治療后irAE持續(xù)時(shí)間≥12周。根據(jù)這個(gè)定義，大約43%的患者至少具有一種慢性irAE。

慢性irAE缺乏共識(shí)的原因可能有幾個(gè)。首先，大多數(shù)急性irAE至少在使用類固醇后會(huì)有所改善，并且通常會(huì)通過(guò)交替療法解決。其次，臨床試驗(yàn)中的不良事件報(bào)告往往側(cè)重于常見的治療相關(guān)毒性，因此，低頻事件通常被低估或忽略。第三，大多數(shù)初步臨床試驗(yàn)都招募了轉(zhuǎn)移癌患者，而描述轉(zhuǎn)移性疾病患者的慢性和長(zhǎng)期事件具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@些患者通常預(yù)期壽命有限，因此限制了長(zhǎng)期隨訪。這類患者還可能接受后續(xù)的全身治療、手術(shù)和/或放療，從而使毒性歸因更加困難。癌癥患者中常見的多種共病的存在可能會(huì)進(jìn)一步損害慢性irAE的識(shí)別。

然而盡管存在這些挑戰(zhàn)，但在接受ICIs治療的一部分患者中觀察到的持久的臨床反應(yīng)使一些后續(xù)研究能夠產(chǎn)生初步的見解。在這些研究中，內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钕俟δ軠p退和新出現(xiàn)的1型糖尿病）和風(fēng)濕病毒性（如關(guān)節(jié)炎）成為常見的慢性irAEs。其他各種低發(fā)病率事件也出現(xiàn)了，包括神經(jīng)性疾病、皮炎和肺炎等。

內(nèi)分泌irAE

發(fā)現(xiàn)的慢性irAEs是那些影響內(nèi)分泌器官的疾病，在接受ICIs治療的患者中有15–40%的患者出現(xiàn)這種情況。甲狀腺機(jī)能減退癥是常見的內(nèi)分泌irAE，在接受抗PD-1/PD-L1作為單一療法的患者發(fā)生率約為10%，在接受ipilimumab加nivolumab的患者中發(fā)生率高達(dá)20%。

垂體炎幾乎是接受ICIs治療的患者所獨(dú)有的。與接受抗PD-1/PD-L1抗體的患者相比，接受ipilimumab治療的患者發(fā)生這種情況的頻率更高（5–10%），發(fā)病時(shí)間更早（中位9–12周）。72。接受ipilimumab的患者的偏好似乎與垂體激素分泌細(xì)胞上CTLA-4的表達(dá)有關(guān)，從而導(dǎo)致抗體和補(bǔ)體結(jié)合。

其他內(nèi)分泌irAE雖然不太常見，但也有類似的持續(xù)性。ICI誘導(dǎo)的糖尿?。↖CI–DM）發(fā)生在<1%的治療患者中，但可能表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒，通常需要終生補(bǔ)充胰島素。與垂體炎形成鮮明對(duì)比的是，ICI–DM幾乎只見于接受抗PD-1/PD-L1抗體的患者，在接受抗CTLA-4單一療法的患者中少見。

風(fēng)濕病irAE

考慮到風(fēng)濕病屬于自身免疫疾病的范圍，各種風(fēng)濕病irAE的出現(xiàn)似乎并不令人驚訝。有趣的是，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和混合性結(jié)締組織疾病迄今為止與ICIs無(wú)關(guān)，類似RA、風(fēng)濕性多肌痛癥、多發(fā)性肌炎和Sj?gren綜合征都會(huì)發(fā)生。

大約一半的患者在停用ICI后會(huì)出現(xiàn)持續(xù)至少6-12個(gè)月的持續(xù)性關(guān)節(jié)炎癥狀。來(lái)自小范圍的數(shù)據(jù)表明，ICI誘發(fā)的慢性關(guān)節(jié)炎對(duì)生活質(zhì)量有較大負(fù)面影響，至少與其他irAE的影響相當(dāng)。在其他風(fēng)濕病irAE中，ICI誘發(fā)的干燥綜合征與Sj?gren綜合征既有相似之處，也有不同之處，即口干癥占主導(dǎo)地位，而不是眼部受累。

風(fēng)濕性irAE的一個(gè)主要的挑戰(zhàn)性問(wèn)題是慢性低度毒性的管理，該問(wèn)題適用于多個(gè)器官系統(tǒng)，但在風(fēng)濕性irAE的情況下明顯。風(fēng)濕性irAE可能會(huì)損害生活質(zhì)量，但通常不足以持續(xù)服用大劑量類固醇或停用ICI。因此，在進(jìn)行ICI治療的情況下，患者通常會(huì)繼續(xù)接受低劑量類固醇和/或抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）。

胃腸道irAE

在接受抗PD-1抗體治療的患者中，結(jié)腸炎發(fā)生率高達(dá)5%，通常表現(xiàn)為腹瀉，較少出現(xiàn)腹痛和便血。然而，任何級(jí)別的腹瀉（44%）或嚴(yán)重腹瀉/結(jié)腸炎（15%）在接受含ipilimumab的方案的患者中發(fā)生率更高。

肝炎發(fā)生在3-10%的患者中，無(wú)癥狀或可能表現(xiàn)為非特異性癥狀，包括不適和肌痛，較少出現(xiàn)黃疸和急性肝衰竭。遲發(fā)性腹瀉也可能反映胰腺功能不全。在一個(gè)隊(duì)列中，接受抗PD-1抗體的患者中報(bào)告了1%的脂肪痢發(fā)生率，中位發(fā)病時(shí)間為9個(gè)月。值得注意的是，這組患者中有10%出現(xiàn)胰腺萎縮的影像學(xué)征象，盡管這一發(fā)現(xiàn)在無(wú)癥狀患者中的機(jī)制和臨床意義仍有待觀察。

肺部irAE

肺炎是抗PD-1抗體發(fā)病率和死亡率的主要來(lái)源之一，常見的表現(xiàn)為干咳、血氧飽和度降低和雙側(cè)毛玻璃影（包括間質(zhì)性肺炎和機(jī)化性肺炎）。盡管大多數(shù)患者在癥狀出現(xiàn)后至少1-2年仍有持續(xù)的影像學(xué)表現(xiàn)，但這些患者中的大多數(shù)癥狀已得到緩解。

此外，還觀察到罕見的慢性喘息或咳嗽患者，肺結(jié)核的再激活也可能發(fā)生。回顧性研究的數(shù)據(jù)表明，未接受ICIs的癌癥患者的發(fā)病率相似，因此尚不清楚ICIs是否在這種效應(yīng)中發(fā)揮作用。

心血管irAE

急性暴發(fā)性心肌炎是早發(fā)現(xiàn)的與ICI相關(guān)的心血管irAE，通常表現(xiàn)為心電圖紊亂，包括心律失常和并發(fā)肌炎。其他的心臟后遺癥包括心包炎，這在接受抗PD-1/PD-L1抗體的肺癌患者中更常見，通常較少暴發(fā)性，對(duì)皮質(zhì)類固醇更敏感。血管性irAE也有描述，包括急性血管炎，尤其是顳動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛?？偟膩?lái)說(shuō)，這些事件可能發(fā)生在多達(dá)1–2%的接受治療的患者身上。

涉及ICI和其他傳統(tǒng)或靶向治療的聯(lián)合方案是另一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，這兩種療法都可能有其固有的慢性心臟毒性。類似地，在RCC和其他幾種癌癥患者中，ICIs通常與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑（如阿昔替尼或倫伐替尼）聯(lián)合使用，后者與許多心血管后遺癥有關(guān)，包括高血壓、血管疾病和心肌病。

神經(jīng)性irAE

高達(dá)5%的患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)性irAE，在含ipilimumab的治療方案中更常見。這些事件可影響神經(jīng)肌肉接頭（重癥肌無(wú)力和Lambert–Eaton肌無(wú)力綜合征）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦膜腦炎）和周圍神經(jīng)（感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，包括格林-巴利綜合征）。

腦膜腦炎通常通過(guò)急性治療得以解決，一些患者是否出現(xiàn)慢性缺陷尚不清楚。ICI相關(guān)重癥肌無(wú)力的長(zhǎng)期預(yù)后尚不明確，盡管在大多數(shù)患者中，ICI相關(guān)重癥肌無(wú)力似乎要么完全緩解，要么通過(guò)疾病特異性治療得到控制。ICI相關(guān)的格林-巴利綜合征的病死率很高（19%），即使是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)癥狀確實(shí)有所改善的患者，通常也有殘余虛弱和/或感覺喪失。周圍神經(jīng)病變似乎是有可能演變?yōu)槁园Y狀的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。據(jù)報(bào)道，大約2%的患者接受了針對(duì)切除黑色素瘤的輔助性抗PD-1抗體治療，其中近一半患者出現(xiàn)慢性周圍神經(jīng)病變。

皮膚irAE

皮膚毒性是ICIs患者常見的并發(fā)癥之一，包括各種炎癥性皮炎綜合征、瘙癢和白癜風(fēng)。這些事件通常會(huì)帶來(lái)一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床困境，因?yàn)檫@些事件令人煩惱，但并不危及生命，而且似乎沒(méi)有足夠的癥狀來(lái)停止治療，或者需要大劑量類固醇。ICI誘發(fā)的皮炎或瘙癢患者可能需要持續(xù)使用抗組胺藥、局部類固醇和/或GABA能激動(dòng)劑。根據(jù)已有的經(jīng)驗(yàn)，盡管皮炎和瘙癢在停藥后通常會(huì)持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，但這些IRAE往往會(huì)消失。白癜風(fēng)在黑色素瘤患者中比在其他癌癥患者中更常見，并可能成為終身并發(fā)癥。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，如斯蒂芬斯-約翰遜綜合征和大皰性類天皰瘡，也可能有危及生命的長(zhǎng)期后果。

其他irAE

與急性IRAE類似，一系列廣泛的低頻事件可能變成慢性irAE。例如腎炎，在一個(gè)系列中，大約10%的患者需要血液透析，這些患者中有一半未能恢復(fù)足夠的腎功能，需要進(jìn)行腎臟替代治療。

血液學(xué)毒性，包括特發(fā)性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、噬血細(xì)胞性淋巴管組織細(xì)胞增生癥和純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，也都可能發(fā)生，盡管很少發(fā)生，但可能是致命的。眼部癥狀可能包括葡萄膜炎和結(jié)膜炎。其他癥狀，如疲勞，也可能在ICI停藥后仍然存在。這些非經(jīng)典irAE后遺癥的病理生理學(xué)、發(fā)病率和時(shí)間過(guò)程尚未得到系統(tǒng)研究。

致命性irAEs

致命性irAE很少見，可能是由于類固醇和/或其他免疫抑制劑難以抵抗的嚴(yán)重自身炎癥引起的。盡管這些事件明顯屬于與慢性毒性不同的類別，但在ICIs產(chǎn)生的潛在持久性反應(yīng)的背景下，需要特別考慮致命事件的風(fēng)險(xiǎn)。

數(shù)據(jù)表明，致命性irAE的發(fā)生率較低，從0.4%的抗PD-1/PD-L1抗體單一療法，到約1.2%的抗CTLA-4/PD-1聯(lián)合方案。盡管有一定發(fā)生率，但與細(xì)胞毒性化療、分子靶向治療，甚至癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)外科手術(shù)相關(guān)的死亡率相比，這些死亡率相對(duì)較低。

死亡可能由各種器官特異性irAE引起。心肌炎是病死率高的irAE（25–50%的患者），主要原因是重癥患者出現(xiàn)難治性心律失常。肌炎也可伴有心肌炎，導(dǎo)致膈肌麻痹和呼吸衰竭。肺炎在10-15%的患者中是致命的，通常是由于呼吸衰竭。肝炎（由暴發(fā)性肝衰竭引起）和結(jié)腸炎（由結(jié)腸穿孔引起）也可導(dǎo)致死亡，盡管其發(fā)病率通常要低得多。

神經(jīng)性irAE雖然不常見，但在10-15%的患者中也可能致命，通常是由于難治性或長(zhǎng)期的格林-巴利綜合征、腦炎或重癥肌無(wú)力樣綜合征。值得注意的是，致命性irAE通常在治療過(guò)程的早期出現(xiàn)，中位數(shù)為15天（聯(lián)合治療）和40天（抗PD-1抗體作為單一治療），這表明ICI啟動(dòng)后迅速釋放的預(yù)先存在的器官特異性炎癥可能是這些事件的原因。

此外，還觀察到致命性irAE患者年齡偏大的趨勢(shì)，這表明年齡偏大和相關(guān)的功能儲(chǔ)備減少可能使患者更容易死亡。長(zhǎng)期免疫抑制可能是長(zhǎng)期難治性毒性患者死亡的直接原因，因?yàn)闄C(jī)會(huì)性感染的存在也可能使臨床過(guò)程復(fù)雜化。

再激發(fā)的安全性

irAE的另一個(gè)長(zhǎng)期影響是，從治療中獲得一些益處但也有嚴(yán)重毒性的患者是否應(yīng)該在irAE解決后再次接受挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)生可能會(huì)尋求重新挑戰(zhàn)一部分患者，包括那些可能從進(jìn)一步治療中受益的早發(fā)毒性患者，或在ICI停止時(shí)仍有反應(yīng)，后來(lái)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。

目前缺乏關(guān)于再激發(fā)安全性的前瞻性數(shù)據(jù)?；仡櫺匝芯康臄?shù)據(jù)表明，約25–50%的患者再次接受抗PD-1/PD-L1抗體的治療后，IRAE復(fù)發(fā)。目前，確定哪些患者復(fù)發(fā)IRAE的風(fēng)險(xiǎn)高具有挑戰(zhàn)性。一個(gè)系列的數(shù)據(jù)表明，再次激發(fā)后，結(jié)腸炎、肺炎和肝炎的復(fù)發(fā)率高于其他irAE，年齡較大也與irAE復(fù)發(fā)有關(guān)。

停藥和再激發(fā)之間的較長(zhǎng)時(shí)間延遲可能會(huì)降低復(fù)發(fā)毒性的風(fēng)險(xiǎn)（例如，在因irAE停藥超過(guò)12個(gè)月后再次治療的患者）。臨床醫(yī)生在做出再激發(fā)的決定時(shí)應(yīng)考慮irAE的類型和嚴(yán)重程度。一種尚未進(jìn)行廣泛臨床試驗(yàn)的理論方法是，結(jié)合選擇性免疫調(diào)節(jié)療法恢復(fù)ICIs。例如，IL-6等細(xì)胞因子的靶向抑制理論上可以使抗腫瘤免疫反應(yīng)與irAE脫鉤，并允許安全的再激發(fā)。目前正在進(jìn)行幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)測(cè)試這些方法（NCT03293784、NCT03999749和NCT04940299）。

小結(jié)

ICIs在多種癌癥中具有持久的反應(yīng)以及通?？煽刂频亩拘?，因此成為癌癥患者一種極具吸引力且廣泛使用的治療選擇。這種廣泛的應(yīng)用拓寬了治療相關(guān)和生存的考慮，而不僅僅是產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生終身影響。因此除了典型的irAE外，了解阻斷免疫檢查點(diǎn)分子的慢性irAE以及對(duì)整體免疫功能的長(zhǎng)期影響具有非常重要的意義。