免疫保膀胱治療再添新證：中國TRUCE系列研究閃耀ASCO舞臺

性膀胱性切除術(shù)（RC）是肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）和卡介苗（BCG）治療失敗、TURBT無法完全切除的高危非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但許多患者不適合或拒絕性膀胱切除術(shù)，且術(shù)后尿流改道導(dǎo)致部分患者的生活質(zhì)量急轉(zhuǎn)直下，社會生活和患者心理受到極大影響。因此，平衡療效和患者生活質(zhì)量的保膀胱方案成為膀胱癌治療的進(jìn)一步追求。

盡量延長膀胱保留時間，甚至在保留膀胱的同時達(dá)到治愈腫瘤，實現(xiàn)“活得長”且“活的好”，是保膀胱治療的目標(biāo)。近年來隨著患者對生活質(zhì)量追求，保留膀胱治療成為研究熱點。免疫時代下，含免疫的保膀胱治療模式也在如火如荼的探索中。TRUCE 系列研究就是在這樣的背景中誕生并取得了積極的成果。其中， TRUCE-02研究針對膀胱內(nèi)多發(fā)或侵襲面積較大、TURBT無法切除的高危NMIBC患者，探索PD-1抑制劑聯(lián)合化療后的腫瘤應(yīng)答和膀胱保留率；TRUCE-01研究則探索PD-1抑制劑聯(lián)合化療新輔助治療MIBC的療效。

TRUCE 02研究

TRUCE-02 （TRUCE-02: An open label, single-arm, phase II study of tislelizumab combined with nab-paclitaxel for high-risk non-muscle-invasive urothelial bladder carcinoma）【Oral Abstract Session-Abstract #4507】是一項開放標(biāo)簽、單臂，II期研究，旨在評估替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇對經(jīng)TURBT治療的HR-NMIBC患者的臨床療效及安全性。該研究納入經(jīng)膀胱黏膜多點切除（＞2處，＞3塊組織）證實病理學(xué)類型符合高危NMIBC (T1 ,Ta或CIS)、經(jīng)2位以上醫(yī)師判斷腫瘤無法完全切除的患者。這些患者須在6周內(nèi)進(jìn)行過TURBT治療，且2周內(nèi)尿細(xì)胞學(xué)檢測陽性?；颊呙?周接受替雷利珠單抗 200mg+白蛋白紫杉醇 200mg靜脈滴注，共3-4個周期；之后接受TUR、尿細(xì)胞學(xué)檢查和影像學(xué)檢查評估腫瘤緩解情況。主要終點為疾病完全緩解率（CR），次要終點為無膀胱切除生存期（Cystectomy-Free Survival，CFS），DOR,SAE與irAE發(fā)生率。同時進(jìn)行ctDNA測序、PD-L1表達(dá)等生物標(biāo)志物檢測。

2020年7月至2022年1月，共55例患者入組，其中42例患者完成至少3個周期的治療。中位隨訪時間9（3-16）個月。23例患者達(dá)到完全緩解，完全緩解率（CR）為55%（95%CI 43.6%-74.4%）；客觀緩解率（ORR）為60% (25/42例, 95%CI 45.2%-74.8%)；28/42例（66.67%）患者維持膀胱保留狀態(tài)，12個月保留膀胱DFS率62.68%。

治療期間出現(xiàn)常見的不良事件是脫發(fā)（81.82%）、乏力(43.64%)、皮疹(25.45%)、發(fā)熱(23.64%)、甲狀腺功能減退(10.91%)、白細(xì)胞減少(7.27%)、瘙癢(3.64%)。3-4級AE發(fā)生率＜2%：除外1例次3級皮疹，其余AE均為1級或2級，患者耐受性好。

生物標(biāo)志物分析顯示：PD-L1表達(dá)狀態(tài)與療效間并無顯著的關(guān)聯(lián)；HRR突變患者可能更能從治療中獲益。

TRUCE-02研究是免疫治療用于NMIBC患者的中國數(shù)據(jù)，證實了免疫聯(lián)合化療用于HR NMIBC方面有令人滿意的療效和安全性。

TRUCE 01研究

TRUCE-01是一項II期臨床研究，旨在評估大限度TURBT或性手術(shù)前接受替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療的有效性及安全性。入組患者為單純或混合型尿路上皮癌（T2-T4aNxM0），治療開始時給予替雷利珠單抗200mg IV，day1；白蛋白紫杉醇200mg IV，day2，Q3W，共計3個周期治療。經(jīng)評估，后續(xù)可選擇RC術(shù)或者cTURBT進(jìn)行保膀胱治療。

今年5月的美國泌尿外科協(xié)會（AUA）年會上，TRUCE-01研究亮相。自2020年7月-2021年11月，共有47例患者完成至少2個周期治療，其中22例（47%）接受cTURBT，16例（34%）接受性手術(shù)，9例（19%）患者拒絕手術(shù)；22例達(dá)到完全反應(yīng)(CR)， 16例達(dá)到部分反應(yīng)(PR)。

本次ASCO大會公布的數(shù)據(jù)為TRUCE-01的保膀胱亞組分析結(jié)果（Phase II clinical study of tislelizumab combined with nab-paclitaxel (TRUCE-01) for muscle-invasive urothelial bladder carcinoma: bladder preservation subgroup）【Poster Session-Abstract #4589】）。保膀胱亞組中，13例CR患者及9例PR患者接受了cTURBT手術(shù)，病理結(jié)果顯示：17例pT0，1例pTa，3例pT1和1例pTis。中位藥物治療周期數(shù)為9周（6-11）。

研究期間共發(fā)生3起3/4級不良事件，包括：1例3級皮疹、1例3級胃穿孔及1例4級急性腎功能衰竭；1-2級不良事件包括：脫發(fā)（86%），疲勞（77%），皮疹（41%），食欲下降（41%），高血壓（36%），發(fā)熱（18%），肌酐升高（14%）。中位隨訪時間357（438-291）天， 1年無復(fù)發(fā)生存率為82%。研究結(jié)果表明，早期療效數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇在保膀胱方面的作用，且安全性良好。新輔助治療后出現(xiàn)影像學(xué)CR或PR的患者是潛在的保膀胱治療人群。

結(jié)語

保膀胱治療在一定程度上平衡了腫瘤控制和生活質(zhì)量，是RC的替代及補(bǔ)充。但由于缺乏大型頭對頭研究、缺乏MDT協(xié)作及臨床實際操作層面的諸多問題，如TMT這種經(jīng)典的保膀胱手段在我國并未廣泛應(yīng)用。其他保膀胱治療如TURBT、膀胱部分切除術(shù)(PC)、化療、放療也并未形成完整規(guī)范的診療路徑。

鑒于保膀胱治療的探索逐漸增多，臨床運(yùn)用越來越普遍，中國腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組于2022年3月發(fā)布了首版《中國膀胱癌保膀胱治療多學(xué)科診治協(xié)作共識》，重點探討了保膀胱多學(xué)科診療的組織架構(gòu)和工作流程、保膀胱治療的患者選擇、治療方案等。我國保膀胱治療正逐步走向規(guī)范。

《共識》著重強(qiáng)調(diào)了MDT在保膀胱治療中的應(yīng)用，對MIBC及NMIBC的保膀胱治療進(jìn)行。對于MIBC，《共識》認(rèn)為盡管對于新輔助化療后分期達(dá)到pT0的患者是否必須接受RC是目前臨床上頗具爭議，通過嚴(yán)格的患者篩選和新輔助化療完成后的腫瘤綜合再評估，達(dá)到cT0的患者可在保證生存的前提下，有效保留膀胱。《共識》也并單辟章節(jié)介紹含PD-1單抗方案用于MIBC和NMIBC保膀胱治療，指出免疫檢查點抑制劑的使用雖尚處于臨床研究階段，但將成為未來保膀胱治療的趨勢