新研究：揭示巨噬細(xì)胞促進(jìn)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移新機(jī)制

卵巢癌患者的死亡率位列眾多婦科癌癥之首，原因是超過7成患者在罹病晚期才得到診斷，此時(shí)癌細(xì)胞多已在腹腔擴(kuò)散，難以治療。癌細(xì)胞能利用與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞之間一種新的相互作用來促進(jìn)卵巢癌的腹膜轉(zhuǎn)移，研究結(jié)果為卵巢癌的治療策略提供重要的見解。

據(jù)了解，基于腫瘤的異質(zhì)性，個(gè)別癌細(xì)胞的形態(tài)和表型特征都各有不同，而癌細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間存在多層的互動(dòng)，都令治療卵巢癌的腹膜轉(zhuǎn)移變得非常困難。

在腹膜轉(zhuǎn)移的過程中，研究細(xì)胞和分子機(jī)制是找出治療方法的關(guān)鍵，但缺乏合適的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜑檠芯繋碇刂卣系K。另外，傳統(tǒng)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)普遍采用批量檢測(cè)，因此科學(xué)界對(duì)于單個(gè)不同的癌細(xì)胞亞克隆和腫瘤微環(huán)境之間獨(dú)特的相互作用仍不甚了解。

通過觀察人源化小鼠模型發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路提升轉(zhuǎn)移卵巢細(xì)胞表面的me[x]tadherin蛋白，進(jìn)而通過巨噬細(xì)胞表達(dá)的CEACAM1傳遞信號(hào)，因此通過抑制me[x]tadherin或CEACAM1來阻斷巨噬細(xì)胞與癌細(xì)胞的通訊，能有效減少在免疫細(xì)胞中的腹膜轉(zhuǎn)移。

研究團(tuán)隊(duì)早前基于癌細(xì)胞的異質(zhì)性，建立了一個(gè)可以模擬卵巢癌自發(fā)轉(zhuǎn)移的等基因?qū)嶒?yàn)?zāi)Ｐ汀Ｑ芯咳藛T利用該模型加上基因測(cè)序及生物信息學(xué)分析后，發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在具有高轉(zhuǎn)移能力的卵巢癌細(xì)胞中有所上調(diào)。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在胚胎發(fā)育和保持組織的恒定狀態(tài)，以至癌癥中皆扮演重要角色；信號(hào)的上調(diào)會(huì)增加其他致癌基因的表達(dá)而造成癌細(xì)胞的擴(kuò)散。

巨噬細(xì)胞具有協(xié)調(diào)先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵作用，亦是卵巢癌腫瘤微環(huán)境中數(shù)量多的免疫細(xì)胞。團(tuán)隊(duì)運(yùn)用“活細(xì)胞實(shí)時(shí)成像”分析單個(gè)細(xì)胞的活動(dòng)行為時(shí)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移細(xì)胞在與巨噬細(xì)胞共同培養(yǎng)的情況下，有一部分轉(zhuǎn)移細(xì)胞會(huì)較容易轉(zhuǎn)型成為“多倍體”，即一種可以促進(jìn)腫瘤侵略性和治療抗性的表型。

另一方面，實(shí)驗(yàn)顯示轉(zhuǎn)移細(xì)胞可將巨噬細(xì)胞極化為與腫瘤相關(guān)的表型，相應(yīng)有助轉(zhuǎn)移細(xì)胞形成多倍體。后續(xù)的分子分析顯示β-catenin信號(hào)通路可上調(diào)癌細(xì)胞表面的me[x]tadherin蛋白，進(jìn)而通過巨噬細(xì)胞表達(dá)的CEACAM1傳遞信號(hào)。團(tuán)隊(duì)將人類卵巢癌細(xì)胞移植到免疫系統(tǒng)人源化小鼠上，證明通過抑制me[x]tadherin或CEACAM1來阻斷巨噬細(xì)胞與癌細(xì)胞的通訊，能有效減少腹膜轉(zhuǎn)移。

此項(xiàng)研究的重點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的直接相互作用是導(dǎo)致多倍體和基因組不穩(wěn)定性的潛在驅(qū)動(dòng)機(jī)制，即造成癌細(xì)胞擴(kuò)散的原因之一。而當(dāng)中揭示的分子信息通路有助研發(fā)抑制轉(zhuǎn)移細(xì)胞多倍體形成的治療策略，以控制卵巢癌的腹膜擴(kuò)散。

研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃更深入地探索在轉(zhuǎn)移細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)多倍體形成的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，這將大大增進(jìn)對(duì)卵巢癌基因組不穩(wěn)定的理解。