血管閉塞引起缺血性腦卒中的機(jī)制

前面詳細(xì)介紹了缺血性腦卒中的分型和血液中血栓形成的機(jī)制。然而，發(fā)生急性缺血性卒中的原因，其實(shí)是支配大腦局部區(qū)域的血管瞬間閉塞。由于血管本身存在很多可能導(dǎo)致缺血性卒中的病變，不能僅僅用血液中血栓的發(fā)病機(jī)制來解釋，而真正的閉塞機(jī)制需要從邏輯上理解。根據(jù)TOAST的分類，對(duì)血管閉塞的原因進(jìn)行了不同的解釋，這里，將根據(jù)分型來解釋血管急性閉塞的發(fā)生機(jī)制。此處僅描述占缺血性卒中病例約 70% 的大動(dòng)脈粥樣硬化、小血管閉塞和心源性栓塞的機(jī)制，而其他罕見病因的閉塞機(jī)制在此不予提及。

大動(dòng)脈粥樣硬化的閉塞機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化是一種由動(dòng)脈壁內(nèi)脂質(zhì)為主的先天和適應(yīng)性免疫發(fā)展而成的慢性炎癥性疾病(圖-1)。首先伴隨血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，隨著血管暴露于過多的脂質(zhì)(低密度脂蛋白，LDL)，脂質(zhì)開始在內(nèi)膜下積聚。如果一個(gè)人存在不同的危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、吸煙、感染、壓力等)，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷會(huì)變得嚴(yán)重，由于內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，更多的LDL膽固醇顆粒積聚在細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)中，成為氧化和分解酶損傷頻繁發(fā)生的地方。性質(zhì)發(fā)生變化的LDL激活多種炎癥反應(yīng)，其主要機(jī)制是單核細(xì)胞浸潤(rùn)，在先天免疫中發(fā)揮重要的作用。

此外，已知的適應(yīng)性免疫，包括輔助T細(xì)胞(Th1和Th2)和抗體，在動(dòng)脈硬化的擴(kuò)張中起著重要的作用。此外，已知包括輔助T細(xì)胞（Th1和Th2）和抗體在內(nèi)的適應(yīng)性免疫在動(dòng)脈硬化的擴(kuò)張中起重要作用。如果單核細(xì)胞浸潤(rùn)并到達(dá)內(nèi)皮下區(qū)域，就會(huì)被巨噬細(xì)胞集落刺激因子分化成巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞可根據(jù)周圍環(huán)境分化為具有各種類型和功能的亞型，這樣的過程稱為“極化”。

根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化過程，有兩種巨噬細(xì)胞亞型可以非常清楚地相互區(qū)分，稱為 M1 和 M2（圖- 2）。分化的巨噬細(xì)胞通過含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)表面模式識(shí)別受體，很好地接受修飾的 LDL 并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。隨著泡沫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，病變進(jìn)展，血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC) 從中膜移動(dòng)到內(nèi)膜，在那里產(chǎn)生對(duì)纖維帽形成很重要的 ECM 材料。

事實(shí)上，許多含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞在經(jīng)歷細(xì)胞凋亡過程后，通過稱為“細(xì)胞增多癥”的過程被 M2 巨噬細(xì)胞去除。然而，巨噬細(xì)胞過度吸收凋亡細(xì)胞，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受到壓力。因此，胞葬作用出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和脂質(zhì)、炎癥因子、凝血因子(如TF)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的死亡。MMP在分解纖維帽等ECM的同時(shí)，誘導(dǎo)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂。隨著VSMC的浸潤(rùn)變小，斑塊的易損性加劇，壞死斑塊核心部位出現(xiàn)更多不成熟、滲漏的微血管。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的分類

WHO于1958年對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行分類和報(bào)道，將其分為四類:脂肪條紋、動(dòng)脈粥樣硬化、纖維斑塊和復(fù)雜病變。20世紀(jì)90年代中期，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一個(gè)新的分類標(biāo)準(zhǔn)，隨后，幾位研究人員進(jìn)一步完善了這個(gè)分類體系，證實(shí)了斑塊侵蝕也會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血栓形成。表 1 和圖 3 給出了當(dāng)前基于此的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分類系統(tǒng)。大腦動(dòng)脈上的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的分類系統(tǒng)尚未提出，但其性質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)際性質(zhì)并無差別，雖然器官和動(dòng)脈的直徑略有不同。因此，在此基礎(chǔ)上理解大動(dòng)脈粥樣硬化引起的缺血性卒中是合適的。如本分類系統(tǒng)所述，與血栓形成相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可表現(xiàn)為斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)。下面將討論這三個(gè)病變是如何引起血栓形成的。

斑塊破裂

斑塊破裂包括壞死核心部分和破裂的纖維覆蓋物，覆蓋物通常被巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)。纖維覆蓋層的ECM由1型膠原組成，而很少發(fā)現(xiàn)VSMC。破裂部分發(fā)現(xiàn)的血栓主要由血小板(白色血栓)組成，并在圖像上變?yōu)榧t色血栓，紅細(xì)胞嵌在遠(yuǎn)端或近端纖維蛋白層(Zahn線)，而不是嵌在嵌入?yún)^(qū)域。如果纖維覆蓋層在休息時(shí)破裂，破裂發(fā)生在斑塊中薄弱的上部區(qū)域，如果發(fā)生在患者運(yùn)動(dòng)時(shí)，破裂發(fā)生在上部和中心區(qū)域的頻率相同。然而，此理論應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈，而大腦動(dòng)脈斑塊的破裂部位并不清楚。關(guān)于潛在機(jī)制，剪切應(yīng)力和張力有可能影響巨噬細(xì)胞和斑塊中蛋白酶的分泌，從而影響斑塊的破裂。此外，對(duì)于纖維覆蓋，死亡的巨噬細(xì)胞或源自 VSMC (>5 μm) 的微鈣化可能會(huì)由于壓力而導(dǎo)致覆蓋層的分離并導(dǎo)致斑塊破裂。

斑塊侵蝕

斑塊侵蝕是一種動(dòng)脈硬化病變，由于血管平滑肌和蛋白多糖基質(zhì)組成的內(nèi)膜表面剝離而不破裂，可能導(dǎo)致血栓。大多數(shù)潛在的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)顯示斑塊侵蝕包括內(nèi)膜增厚和早期或晚期纖維動(dòng)脈粥樣硬化。與破裂的斑塊相比，大多數(shù)斑塊侵蝕的內(nèi)壁是干凈的，炎癥反應(yīng)較少，斑塊破裂時(shí)呈現(xiàn)正重構(gòu)，而侵蝕時(shí)呈現(xiàn)負(fù)重構(gòu)。通常侵蝕處未見明顯鈣化，40%左右可見微鈣化。如果侵蝕過程中發(fā)生血栓，通常觀察到的組織結(jié)構(gòu)是激活VSMC嵌入底物的結(jié)構(gòu)，底物中富含由III型膠原蛋白、透明質(zhì)酸和多功能蛋白聚糖組成的蛋白聚糖。這與破裂或穩(wěn)定斑塊中的纖維覆蓋物主要由雙糖鏈蛋白聚糖、I型膠原蛋白、核心蛋白聚糖等組成的發(fā)現(xiàn)形成對(duì)比?；颊哐褐械闹|(zhì)水平與斑塊侵蝕的發(fā)生無關(guān)，研究報(bào)道與吸煙有關(guān)，但需要對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證。遠(yuǎn)端微栓塞更常發(fā)生在由斑塊侵蝕引起的血栓中，而不是由斑塊破裂引起的血栓中。

鈣化結(jié)節(jié)

罕見的動(dòng)脈血栓形成類型是鈣化結(jié)節(jié)。鈣化結(jié)節(jié)是冠狀動(dòng)脈疾病中罕見的血栓形成原因，僅占5%，在鈣化相當(dāng)嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈中頻率高。腦動(dòng)脈粥樣硬化病變的鈣化發(fā)生率遠(yuǎn)低于冠狀動(dòng)脈，因此很難知道缺血性卒中中動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生頻率。在這種病變中，血栓形成的機(jī)制尚不清楚。一種假設(shè)是鈣化片在物理壓力下破裂，如果被分解成小結(jié)節(jié)，纖維蛋白在周圍積聚，結(jié)果，積聚的纖維蛋白可以在斑塊上方崩解。斑塊內(nèi)存在纖維蛋白在未爆發(fā)的鈣化結(jié)節(jié)病變中很常見，但與管腔不相關(guān)，可能來自于周圍受損的毛細(xì)血管。彈丸型鈣化結(jié)節(jié)常見于不對(duì)稱型病灶，有促進(jìn)血小板活化的可能。這種病變多見于老年人。不應(yīng)將鈣化結(jié)節(jié)與結(jié)節(jié)性鈣化混淆，因?yàn)榻Y(jié)節(jié)性鈣化可能破壞中膜結(jié)構(gòu)，但很少累及外膜，且與血栓形成無關(guān)。

小血管閉塞的機(jī)制

必須記住的是，小血管閉塞與大動(dòng)脈粥樣硬化的閉塞機(jī)制是完全不同的。大動(dòng)脈粥樣硬化的特點(diǎn)是存在白色血栓，基本由血小板活化引起。然而，血小板在小血管閉塞中的作用是微弱的或不清楚的。Miller Fisher的研究在確定小血管閉塞的機(jī)制方面發(fā)揮了很大作用。Fisher博士在連續(xù)切片中分析了腔隙性梗死，證實(shí)腔隙性梗死大部分是由于穿支動(dòng)脈閉塞引起的，大部分穿透動(dòng)脈的直徑小于225 μm。在該研究中，直徑大于300-μm的血管發(fā)生腔隙性梗死的比例非常小。在小血管閉塞的情況下，側(cè)枝循環(huán)發(fā)生的可能性很小。在這些血管中，由于形成血管壁的變性血管細(xì)胞的機(jī)械堵塞而發(fā)生閉塞，這些細(xì)胞大多變性為脂透明癥。也就是說，當(dāng)變性的血管壁本身突然阻塞血液流動(dòng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生血栓，而由血栓引起的梗死，如大動(dòng)脈粥樣硬化，很少發(fā)生。

腔隙性腦梗死中血栓引起的阻塞約50%發(fā)生在直徑超過300 μm的血管中。其余取決于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊本身，或發(fā)生微栓子和栓塞的病例報(bào)告。動(dòng)脈粥樣硬化是血栓形成的原因之一，在許多病例中位于近端穿支動(dòng)脈，這種病理表現(xiàn)稱為微動(dòng)脈粥樣硬化。特別是發(fā)生在大血管分支部位的微動(dòng)脈粥樣硬化，也稱為交界性動(dòng)脈粥樣硬化，在這種情況下，血栓從這里分支出來的穿支透動(dòng)脈往往是完全閉合的。

事實(shí)上，小血管閉塞引起的腔隙性梗死的定義是模糊的。傳統(tǒng)意義上指穿支動(dòng)脈閉塞引起的腦梗死，但在實(shí)際臨床中，如果沒有病理發(fā)現(xiàn)，很難區(qū)分，因?yàn)樯弦徊桨l(fā)生在大動(dòng)脈中的結(jié)膜粥樣硬化也包括在腔隙性梗死的范圍內(nèi)。因此，在近年來的臨床應(yīng)用中，凡是MRI彌散加權(quán)顯示發(fā)生于深部小于1.5 cm或2cm的腦梗死均定義為腔隙性腦梗死。然而，在這種情況下，即使是由血流動(dòng)力學(xué)原因引起的腦梗死或由栓塞引起的腦梗死也符合這一定義，因此誤診是常見的。因此，對(duì)小血管閉塞引起的腔隙性梗死的討論應(yīng)該建立在明確其定義的基礎(chǔ)上。在大多數(shù)情況下，如果認(rèn)為腔隙性梗死是由于血管變性為脂透明癥而引起的機(jī)械性閉塞是合理的。

心臟栓塞的閉塞機(jī)制

左心耳 (LAA) 具有擴(kuò)張至狹窄入口的結(jié)構(gòu),很可能是瘀血的部位(圖-5)。因此，LAA不僅是心房纖顫患者的心房中血栓形成充分的地方，也是心律正?；颊叩男姆恐醒ㄐ纬沙浞值牡胤健ｋS著房顫持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，左心房的結(jié)構(gòu)和組織會(huì)發(fā)生變化，而這些變化往往與血栓栓塞的發(fā)生頻率有關(guān)。被稱為“心內(nèi)膜粗糙”的變化是指因腫脹而呈現(xiàn)皺褶的外觀，是容易形成纖維蛋白和血栓的狀態(tài)，內(nèi)皮細(xì)胞脫落。心肌細(xì)胞肥大或壞死，單核細(xì)胞浸潤(rùn)等。心房纖顫患者即使復(fù)律成功，仍難以恢復(fù)正常的心房節(jié)律，這種現(xiàn)象可以用這樣的病理結(jié)果來解釋。此外，由于這些發(fā)現(xiàn)，心房纖顫患者極有可能需要抗凝劑，盡管心率恢復(fù)正常。

心房顫動(dòng)中血流異常

在心房顫動(dòng)中，由于左心房的進(jìn)行性擴(kuò)張以及由于心房收縮失敗導(dǎo)致的血瘀或淤積，血瘀惡化。如果發(fā)生二尖瓣狹窄，這種情況會(huì)進(jìn)一步惡化。左心房的擴(kuò)張會(huì)增加血栓形成，即腦梗死，這一點(diǎn)在很多研究中都可以得到證實(shí)，這些研究都將左心房的大小進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，以適應(yīng)身體的大小。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(TEE)中自發(fā)超聲造影(SEC)證實(shí)左心房或左心耳血瘀，SEC與腦卒中的發(fā)生直接相關(guān)。據(jù)了解，大約三分之一的房顫患者在恢復(fù)正常心律后會(huì)持續(xù)SEC，這可以解釋為什么這種情況下需要持續(xù)抗凝治療。

血液的高凝狀態(tài)

眾所周知，急性/慢性心房顫動(dòng)時(shí)纖維蛋白轉(zhuǎn)化增加，但實(shí)際上似乎與心房顫動(dòng)和心臟結(jié)構(gòu)問題沒有直接關(guān)系。然而，有許多報(bào)道表明，缺血性卒中發(fā)生時(shí)，與正常節(jié)律性房顫相比，房顫中高凝生物標(biāo)志物增加。結(jié)合以往的研究并對(duì)此做出合理的判斷，認(rèn)為心房纖顫加速其潛在凝血狀態(tài)者缺血性卒中的發(fā)病率高于認(rèn)為心房纖顫本身加速凝血狀態(tài)者更為合理。有研究報(bào)道D-二聚體可以預(yù)測(cè)LAA血栓形成，D-二聚體有可能成為房顫患者重要的生物標(biāo)志物。