諾華NET之聲 ｜ 2022 ENETS速遞：SSA新研究進(jìn)展

第19屆歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（2022 ENETS），今日以線上線下結(jié)合的方式，在巴塞羅那順利召開(kāi)。本屆大會(huì)上，生長(zhǎng)抑素類似物（SSA）相關(guān)研究共有十余項(xiàng)，仍有不少可圈可點(diǎn)之處：一是SSA用于G3 NET相關(guān)研究；二是SSA聯(lián)合二甲雙胍治療NET的MetNET早期系列研究；三是SSA用于支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的SPINET研究探索性數(shù)據(jù)。

G3 NETs是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，有許多值得探討的問(wèn)題。本屆大會(huì)上，G3 NETs相關(guān)研究集中在臨床病理特征、治療選擇、預(yù)后等方面。而SSA用于G3 NETs治療，盡管已被NCCN和CSCO等指南，但現(xiàn)有研究證據(jù)仍然有限。本屆大會(huì)上G3 NETs與SSA相關(guān)的研究有如下兩項(xiàng)：

G3 NETs臨床病理特征、治療選擇及預(yù)后——壁報(bào)I-06，I-12

（壁報(bào)I-06^[1]）在加拿大British Columbia省數(shù)據(jù)庫(kù)中，查詢2004-2021年間的轉(zhuǎn)移性G3 NETs病例，所有病例需經(jīng)過(guò)病理學(xué)專家審核以確認(rèn)分級(jí)和Ki67>20%。終共有41例確診的轉(zhuǎn)移性胃腸G3 NETs患者納入研究。對(duì)病例的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，一線治療使用卡培他濱+替莫唑胺（CAPTEM）和SSA治療的患者，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相對(duì)較長(zhǎng)，CAPTEM組中位PFS為20.6個(gè)月（95%CI，0-46.3)，SSA組為7.9個(gè)月（95%CI，5.3-10.5）。所有患者平均總生存期（OS）為33.8個(gè)月（95%CI，4.6-63.1），而減輕腫瘤負(fù)荷的局部治療，對(duì)經(jīng)選擇的患者延長(zhǎng)OS有效（HR 0.23，p=0.01）。同時(shí)，多學(xué)科MDT討論，對(duì)G3 NETs這種異質(zhì)性患者群的治療決策至關(guān)重要。

（壁報(bào)I-12^[2]）一項(xiàng)來(lái)自俄羅斯的研究，納入77例G3 NETs患者，部位來(lái)源不限，平均Ki67為30%（范圍23-65%），生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）陽(yáng)性患者占50.6%。69%為IV期轉(zhuǎn)移性患者，轉(zhuǎn)移性患者使用化療、化療+SSA或SSA單藥治療。本研究發(fā)現(xiàn)，患者平均OS為62.0±20.1個(gè)月，而高SSTR-5表達(dá)、低Ki67指數(shù)、胃腸胰腺來(lái)源，與更長(zhǎng)生存相關(guān)。低SSTR表達(dá)vs. 高SSTR-5表達(dá)（OS 16個(gè)月 vs. 54個(gè)月，p=0.008)，高Ki 67指數(shù)vs. 低Ki 67指數(shù)（OS 14個(gè)月vs. 90個(gè)月，p=0.01），非胃腸胰來(lái)源vs. 胃腸胰來(lái)源（OS 32個(gè)月vs.69個(gè)月，p=0.05）。SSA單藥治療的患者，53.8%SSTR陽(yáng)性，中位PFS為13個(gè)月。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的經(jīng)典藥物，在既往研究中已發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能通過(guò)降低胰島素和IGF-1水平，并通過(guò)激活A(yù)MPK通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。^[3]本屆大會(huì)上，報(bào)道了兩項(xiàng)二甲雙胍聯(lián)合SSA±依維莫司，治療GEP-NETs和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（LNETs）的早期臨床研究，初步證實(shí)了這種組合的療效和安全性。

MetNET-1研究——長(zhǎng)效奧曲肽和依維莫司聯(lián)合二甲雙胍，在晚期高分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）患者中的療效和安全性——壁報(bào)I-26

（壁報(bào)I-26^[4]）MetNET-1是一項(xiàng)前瞻性、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、II期臨床研究，納入轉(zhuǎn)移性高分化G1G2 pNET患者，未經(jīng)治療或經(jīng)外科、化療或SSA治療的患者。使用長(zhǎng)效奧曲肽30mg/28d、依維莫司10mg/d聯(lián)合二甲雙胍加量至2000mg/d治療，主要研究終點(diǎn)為12個(gè)月PFS率。研究共納入26例患者，其中10例患者同時(shí)患有糖尿病，73%為G2 pNET患者，27%為功能性pNET，65%是既往經(jīng)過(guò)治療的患者，所有患者均存在肝轉(zhuǎn)移。研究中期分析結(jié)果顯示，中位隨訪38個(gè)月，12個(gè)月PFS率達(dá)72%（95%CI，57-92%），達(dá)到主要研究終點(diǎn)。中位OS為54個(gè)月（95%CI，47-NA)，客觀緩解率（ORR）為23.1%，疾病控制率（DCR）為92.3%。安全性方面，絕大部分不良事件為1級(jí)和2級(jí)，30.8%患者在治療中有二甲雙胍減量，42.3%患者有依維莫司減量。后續(xù)的研究將闡明二甲雙胍抗增殖作用的生物學(xué)機(jī)制，以期為患者提供更多治療方案。

MetNET-2研究——SSA聯(lián)合二甲雙胍，在晚期高分化胃腸道（GI-NETs）或LNETs中的安全性——壁報(bào)I-27

（壁報(bào)I-27^[5]）MetNET-2是一項(xiàng)試驗(yàn)性、前瞻性、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、IB期研究。主要研究終點(diǎn)是安全性，次要研究終點(diǎn)為ORR和PFS。該研究納入20例患者，18例（90%）患者為GI-NETs（50%為G2級(jí)），2例患者為L(zhǎng)NETs。4例（20%）患者血糖正常，10例（50%）患者為糖尿病前期，6例（30%）患者患有糖尿病。其中，19例（95%）患者達(dá)到了二甲雙胍的大劑量（2550mg/d），而35%患者需要減少劑量。研究結(jié)果顯示，安全性主要終點(diǎn)已達(dá)到，只有1例（5%）患者發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（急性腎衰竭）。3例（15%）患者發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件，包括3級(jí)腹瀉（1例，5%），3級(jí)腹痛（1例，5%）和3級(jí)肌酐增加（1例，5%）。中位PFS為24個(gè)月（95%CI，16-NA），ORR為10%，DCR為85%。

SSA治療轉(zhuǎn)移性支氣管肺NETs（BP-NETs）患者SPINET研究中的療效預(yù)測(cè)因素：腫瘤類型、肝臟腫瘤負(fù)荷、腫瘤生長(zhǎng)率（TGR）、嗜鉻粒蛋白a（CgA）水平——壁報(bào)I-03、I-04

壁報(bào)I-03、I-04^[6，7]）SPINET是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，評(píng)估SSA在SSTR陽(yáng)性BP-NETs典型類癌（TC）和非典型類癌（AC）中，作為一線抗增殖治療的療效和安全性。研究分為雙盲階段和可選擇的蘭瑞肽開(kāi)放標(biāo)簽治療階段。由于入組緩慢，該研究停止了招募，并對(duì)方案進(jìn)行了修訂。雙盲階段安慰劑組（PBO）患者可以過(guò)渡到蘭瑞肽開(kāi)放標(biāo)簽治療。雙盲階段蘭瑞肽（LAN）組患者，只有在沒(méi)有疾病進(jìn)展的情況下才能過(guò)渡到蘭瑞肽開(kāi)放標(biāo)簽治療（中心評(píng)估）。本屆ENETS年會(huì)報(bào)道了療效預(yù)測(cè)因素的探索性數(shù)據(jù)，如腫瘤類型、TGR和CgA。

共有77例患者在雙盲階段被隨機(jī)分組并接受治療（LAN，n=51；PBO，n=26），其中40例患者（LAN，n=21；PBO，n=19）進(jìn)入蘭瑞肽開(kāi)放標(biāo)簽治療階段。在ITT人群中，平均年齡為66.2±12.5歲，BP-NETs腫瘤類型，58%的患者為T(mén)C，42%的患者為AC。雙盲階段的中位PFS為16.6個(gè)月（95%CI，11.3-21.9）。在TC和AC型BP-NETS患者中，中位PFS分別為21.9個(gè)月（95%CI，12.8-NC）和13.8個(gè)月（95%CI，5.4-16.6）。中心評(píng)估的PFS多因素分析顯示，AC vs. TC HR為2.37（95%CI，1.15-4.88）。肝臟腫瘤負(fù)荷也是影響SSA療效的預(yù)測(cè)因素，中心評(píng)估的PFS多因素分析顯示，無(wú)肝臟腫瘤負(fù)荷vs. 有肝臟腫瘤負(fù)荷的HR為4.68（95%CI，1.95-11.28）。TGR已被證實(shí)可作為療效預(yù)測(cè)因子，在分化良好的NET中預(yù)測(cè)PFS。本研究中，基線時(shí)LAN組患者（n=15）的中位TGR為14.2%/month（95%CI，3.86-24.49），安慰劑組（n=7）為2.6%/month（95%CI，–8.11-13.32)。治療第12周時(shí)，LAN組患者的中位TGR較基線的變化值為–11.8（95%CI，–22.51- –1.15），安慰劑組為11.0（95%CI，–3.99-26.00）。在第12周和第36周之間的每12周，TGR都獲得了類似的結(jié)果，但由于患者數(shù)較少，置信區(qū)間較寬。本研究中，基線時(shí)LAN組患者的CgA水平較安慰劑組高。在治療期間，LAN組患者的CgA水平總體下降，而安慰劑組未下降。但個(gè)體間變異性較高。對(duì)于基線時(shí)CgA水平較高的患者（≥2×ULN），LAN患者的第8周時(shí)CgA水平比基線減少平均63.3%（95%CI，43.9%-80.1%），而安慰劑組僅減少7.7%（95%CI，0.2%-36.0%）。