我國學者實現(xiàn)基于多界微生物互作的結直腸癌診斷

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署  （IARC）  發(fā)布的2020年全球新癌癥負擔數(shù)據(jù) 【1】  。結直腸癌 （CRC）  是全球年發(fā)病人數(shù)第三  （193萬）  、年死亡人數(shù)第三  （94萬）  的癌癥。 而在我國，結直腸癌年發(fā)病人數(shù)僅次于肝癌，2020年新增56萬結直腸癌患者。更重要的是，近30年來，50歲以下的年輕人群中結直腸癌的發(fā)病率一直在上升。這主要是由于生活方式和環(huán)境因素對結直腸癌相關的腸道微生物的嚴重影響。 近年來，腸道細菌作為標志物診斷結直腸癌已達到令人滿意的準確性。

2021年5月，中山大學附屬第六醫(yī)院 朱立新 團隊、同濟大學 朱瑞新 團隊等在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：  Identification of microbial markers acrosspopulations in early detection of colorectal cancer   的研究論文  【3】  。

詳情：Nature子刊：基于糞便微生物標志物的結直腸癌真正早篩

該研究 實現(xiàn)了基于糞便微生物標志物的結直腸癌真正早篩 ，即結腸腺瘤 （CRA）  階段的篩查。同時，該工作也是緊抓我國政府頒布的《健康中國行動2030》關鍵：關口前移，靶向炎癌轉化的標志性工作。 然而，除了細菌以外，結直腸癌患者的真菌、古菌和病毒這些非細菌微生物群同樣也發(fā)生了顯著改變。這提醒了我們多界微生物在結直腸癌微生物群失調中的重要作用，然而，這一方向還沒有得到有效探索。 近日，同濟大學 朱瑞新 團隊和中山大學附屬第六醫(yī)院 朱立新 團隊進一步聯(lián)合上海交通大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院 王慧 教授、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所 張國慶 教授和復旦大學 陳興棟 教授在 Nature Microbiology 期刊發(fā)表了題為：  Multi-kingdommicrobiota analyses identify bacterial–fungal interactions andbiomarkers of colorectal cancer across cohorts   的研究論文  【2】  ， 開創(chuàng)性地實現(xiàn)了結直腸癌的多界微生物診斷 。 該研究是 迄今為止樣本量大、全面的基于宏基因組測序的結直腸癌患者的腸道微生物組研究 ，針對結直腸癌患者腸道微生物組的 四界微生物組 （古菌、細菌、真菌、病毒）  的多中心隊列研究，分析和繪制了全球八個結直腸癌人群隊列的四界微生物組圖譜，發(fā)現(xiàn)結直腸癌特異的細菌-真菌互作新機制，這些研究結果為結直腸癌診斷提供了基于微生物及其功能標志物的新方法。

該研究整合了全球8個國家/地區(qū)  （中國、法國、德國、奧地利、意大利、美國、日本）  的結直腸癌隊列的共1368例標本的宏基因組數(shù)據(jù)。

考慮不同隊列間混雜因素  （confounders）  對研究結果的影響，該研究首先通過控制混雜因素確定出不同隊列中核心的差異微生物，描繪了結直腸癌相關的多界 （multi-kingdom）  微生物在全球的變化模式。隨后該研究評估了單界 （single-kingdom）  微生物針對結直腸癌的能力：該過程包括利用Boruta算法對single-kingdom微生物進行候選feature的篩選，并進一步對模型進行優(yōu)化。 該研究發(fā)現(xiàn)基于single-kingdom微生物的診斷能力分別為細菌 （27種細菌）  >真菌 （20種真菌）  >古菌 （20種古菌）  >病毒 （21種病毒）  ，并且不同kingdom模型對不同隊列結直腸癌的診斷效能存在互補現(xiàn)象。 進一步，該研究構建了multi-kingdom微生物的組合模型，發(fā)現(xiàn)multi-kingdom模型的診斷準確率優(yōu)于single-kingdom模型，特別是包含細菌和真菌feature的模型表現(xiàn)更優(yōu)。 終該研究確定了作為結直腸癌診斷標志物的 準確性更高的多界（multi-kingdom）小核心菌群 （AUC=0.83）  ——11種細菌、4種真菌和1種古菌。該multi-kingdom核心菌群的診斷效能在3個隊列隊列中表現(xiàn)出較強的魯棒性  （AUC分別為0.88，0.81和0.68）  ，同時在非結直腸癌疾病中驗證了它們的疾病特異性，因此可作為基于糞便的無創(chuàng)結直腸癌診斷工具。

此外，該研究還進一步探索了multi-kingdom微生物之間的相互作用以及微生物介導的功能變化，發(fā)現(xiàn)了細菌-真菌相互作用通過上調D-精氨酸、D-鳥氨酸以及刺激丁酸代謝通路促進結直腸癌發(fā)病的機制。 總的來說，該研究是迄今為止樣本量大、全面的基于宏基因組測序的結直腸癌患者的腸道微生物組研究。不僅系統(tǒng)探索了與結直腸癌相關的四界微生物群 （細菌、真菌、病毒、古菌）  ，還確定了多界組合的微生物組比單界微生物組更能準確診斷結直腸癌。 并進一步提出了微生物及其相關功能基因作為治療結直腸癌潛在靶點的可能性，為結直腸癌早期診斷和預后評估提供了基于微生物及其功能標志物的新方法和新思路。 據(jù)悉，上海交通大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院劉寧寧研究員、浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院焦娜研究員（原中山大學附屬第六醫(yī)院朱立新教授課題組博士后）、上海交通大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院碩士研究生譚鏡璁、上海市中醫(yī)醫(yī)院王子良研究員為該論文共同第一作者。上海交通大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院王慧教授、同濟大學朱瑞新教授、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所張國慶教授、復旦大學陳興棟教授和中山大學附屬第六醫(yī)院朱立新教授為該論文共同通訊作者。