重磅！全球TCR-T細胞療法獲批上市！實體瘤細胞療法有望迎來突破！

講到免疫治療大家普遍會想到的都是PD-1/PD-L1療法，其實還有細胞免疫療法，盡管這方面的研究進展稍稍遜色，但近兩年來，眾多細胞免疫療法紛紛崛起，發(fā)展迅猛，無疑掀起了一場癌癥治療的熱潮。 而細胞免疫療法中的T細胞免疫療法可謂是炙手可熱的一塊領域，之前無癌家園往期的文章經常提及的是CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）。 CAR-T細胞療法是通過識別膜表面抗原（如CD19，BCMA等）而發(fā)揮作用，對血液腫瘤療效顯著，但一直在努力嘗試突破實體瘤方面的瓶頸。而今天要講的主角則是—— TCR-T細胞療法，即細胞受體基因工程改造的T細胞療法。

全球雙特異性TCR-T療法獲得FDA批準上市，劍指實體瘤！

CAR-T 細胞和TCR-T細胞都屬于經基因工程技術改造的T細胞。與CAR-T療法取得了卓越的成績相比，TCR-T療法可能不被大眾所熟知，但是 在治療實體瘤方面，TCR-T細胞療法可能比CAR-T療法更有優(yōu)勢。 近期，TCR-T療法在實體瘤領域內也迎來了“開門紅”！ 2022年1月25日，FDA批準 Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100） 用于 HLA-A*02:01 陽性的無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM） 成人患者。這是一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導向的CD3-T細胞接合劑。

可喜可賀的是，Kimmtrak的獲批成就了多個“第一”，成為具有里程碑意義的重大突破！ 1. 第一個獲得FDA批準的TCR-T療法； 2. 第一個獲批FDA監(jiān)管批準的 治療實體瘤 的雙特異性T細胞接合器； 3. 第一個也是目前獲得FDA批準治療不可切除性或轉移性葡萄膜黑色素瘤的療法。

此次TCR-T療法Kimmtrak獲批的IMCgp100-202臨床試驗的積極數(shù)據(jù)，納入378例HLA-A*02:01 基因型陽性的轉移性葡萄膜黑色素瘤患者作為研究對象。分別對比TCR-T療法Kimmtrak與pembrolizumab、ipilimumab 或達卡巴嗪等方案治療的療效。

試驗的關鍵結果包括：

中位總生存期：21.7個月 vs 16個月；

中位無進展生存期（PFS）：3.3個月 vs 2.9個月；

1年總生存率：73.2% vs 58.5%;

Kimmtrak單藥治療將死亡風險降低了49%，與研究者選定的方案相比，Kimmtrak治療將疾病進展或死亡風險顯著降低了27%。

Kimmtrak治療mUM 2期和3期臨床數(shù)據(jù)

國內TCR-T細胞療法獲批臨床，成為HBV相關肝細胞癌的潛在新療法！

目前，除了全球TCR-T處于如火如荼的研發(fā)及臨床驗證階段，國內也在不斷突破創(chuàng)新。 2021年12月22日，CDE（藥品審評中心）官網能夠查詢到“SCG101自體T細胞注射液”的臨床申請，此產品是一款針對特定乙型肝炎病毒（HBV）表位的TCR-T細胞療法，是治療HBV相關肝細胞癌（HCC）的潛在新療法。

▲ 圖片來源：CDE官網

肝癌是的“窮人癌”，因為它在發(fā)展中國家，尤其是中國高發(fā)。據(jù)統(tǒng)計，我國原發(fā)性肝癌的發(fā)病和死亡例數(shù)占比分別占全球的54.6%和53.9%，毫不夸張地說，我國基本上以全球20%的人口認領了超過50%的肝癌患者。

而在肝癌中，肝細胞癌仍是常見的肝癌類型。在亞洲，HBV至少占病毒相關HCC病例的80%。尤其是肝移植后發(fā)生HCC復發(fā)的患者，治療選擇會更加有限。

TCR-T細胞療法可識別細胞膜表面或細胞內來源的腫瘤特異性抗原，已從開始的基礎免疫研究走進臨床應用，在實體瘤中顯示出初步療效，成為目前有可能在實體瘤領域中取得突破的T細胞免疫療法！

何謂TCR-T細胞療法？

TCR-T技術主要機制是向普通T細胞中引入新的基因，使得改造過的T細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的TCR（T cell receptor，T細胞抗原受體），從而引導T細胞殺死腫瘤細胞。

晚期肝癌迎來新曙光！TCR-T療法讓癌癥患者完全緩解

早在2020年國際肝病大會（ILC）上，一款基于T細胞的肝癌新型TCR-T療法ADP-A2AFP引起了不小的轟動，也讓肝癌的新療法有了新的突破。 在納入的患者中， 有一名患者的癌細胞進程出現(xiàn)了完全緩解（CR）的表現(xiàn)，其余參與者的甲胎蛋白（AFP）也都出現(xiàn)了不同程度的下降， 這意味著試驗取得了進展，也說明該療法針對晚期肝癌的治療是有效果的。

參與的9例患者均接受過手術及常規(guī)放化療，但出現(xiàn)失敗或不耐受的現(xiàn)象。在接受高劑量治療的4例患者中， 有1例患者獲得完全緩解，CT掃描顯示，患者體內所有病變都消失了，而且完全緩解后已持續(xù)半年以上無任何復發(fā)的狀態(tài)！ 其他患者（隊列1、隊列2）佳反應是病情穩(wěn)定。隊列2中的1例患者 在治療1個月后原發(fā)病灶體積未縮小，但縱膈淋巴結轉移灶體積明顯縮??！

因此，靶向AFP（甲胎蛋白）的TCR-T療法能夠殺死表達AFP的腫瘤細胞，基于此項研究的積極結果，研究人員有望將大劑量擴大至50億個細胞治療，我們期待這項研究更新的數(shù)據(jù)公開！

治療滑膜肉瘤總緩解率達40%，TCR-T技術有望明年上市

在2021年ASCO大會上，美國MD安德森癌癥中心公布了一項關于新型過繼性T細胞的療法治療滑膜肉瘤/圓細胞脂肪肉瘤的II期研究數(shù)據(jù)，療效十分亮眼！ 在這項研究中，專門采用針對MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術 afamitresgene autoleucel（afami-cel，以前稱為ADP-A2M4） ，在多種實體瘤類型，包括滑膜肉瘤、頭部腫瘤、宮頸癌和肺癌中均獲得了緩解，并且多名患者出現(xiàn)持久反應，這意味著這種新型的基于TCR的新興技術是未來攻破實體瘤的新希望。

共納入45例晚期轉移性滑膜肉瘤/圓細胞脂肪肉瘤患者，均符合HLA-A2陽性且腫瘤表達MAGE-A4的條件。截至2021年2月4日，32例患者接受了afami-cel治療。這些中位年齡為43歲的患者有87.5%患有滑膜肉瘤，且之前接受過3次全身治療。（注：其中HLA-A2是常見的HLA-I類分子，在漢族中大約占50%，MAGE-A4則在滑膜肉瘤中則有52.9%的陽性率。） 在數(shù)據(jù)截止時，25例患者可評估初步療效，其中23例滑膜肉瘤患者，2例粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者，其余患者隨訪不足。 結果顯示：在25名可評估患者中， afami-cel總緩解率為40%（10/25） 。其中 2例完全緩解（CR）、8例部分緩解(PR)、11例疾病穩(wěn)定（SD） 和4例疾病進展（PD）， 疾病控制率為84%（21/25） 。 10例應答者中有9例在數(shù)據(jù)截止時有持續(xù)應答！ 這些初步數(shù)據(jù)表明afami-cel在大量預處理的患者中有效且耐受性良好。在廣泛的 MAGE-A4 抗原水平上報告了客觀反應，并觀察到了深度反應，初的耐用性數(shù)據(jù)令人鼓舞。

總緩解率達50%，E7 TCR-T療法治療上皮癌效果不俗

2020年ASCO大會上還公布了E7 TCR-T細胞療法的I期研究初步結果。該研究納入了人乳頭瘤病毒（HPV）相關的上皮癌患者，入組后收集患者血液中T細胞，由于E7癌蛋白在這類患者高表達，因此通過攜帶E7 TCR基因的病毒載體對T細胞進行工程化后，再次回輸進入患者體內。

E7 TCR-T細胞治療過程

此實驗納入的均為多線經治的晚期患者，也是用于人體的E7 TCR-T療法，納入的都是多線經治的晚期患者。結果顯示，在既往至少接受過三線治療方案的12例上皮癌患者中（主要有頭頸鱗癌和宮頸癌），部分緩解（PR）6例，另外4例達到了疾病穩(wěn)定（SD）。在達到PR的大部分患者中，都有一個或多個腫瘤病灶的持續(xù)完全緩解。 對于經多線治療的患者，客觀緩解率（ORR）達到50% ，可以說療效非常顯著。此外，在8例既往使用過PD-1/PD-L1免疫治療的患者中，4例出現(xiàn)腫瘤緩解。

12例患者特征及療效

【典型病例】 患者為一名49歲的老年女性，外陰癌。之前用過7次全身性化療治療。廣泛的肺部、腹膜后、骨盆和大腿轉移。經細胞產品治療8個月后，大部分腫瘤縮小。

患者治療前和治療3個月后的PET-CT結果

近年來，科學家們已經做出了相當大的努力來開發(fā)新的方法攻克實體瘤的障礙，并采用優(yōu)化策略用于針對這些特定適應癥的CAR-T療法，并且還在TCR-T療法領域傾注更多的心血。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗數(shù)據(jù)能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示T細胞免疫療法治療實體瘤的真正實力。