美國醫(yī)療器械檢查過程掠影

近年來，我國醫(yī)療器械檢查員隊(duì)伍建設(shè)取得長足發(fā)展，日常檢查、飛行檢查和境外檢查覆蓋范圍不斷擴(kuò)大。隨著檢查工作的不斷升級，如何進(jìn)一步提高檢查和信息公開的科學(xué)性成為業(yè)內(nèi)關(guān)注的話題。

所謂“他山之石，可以攻玉”。美國食品藥品管理局（FDA）的醫(yī)療器械檢查模式，或許能為我們提供一些借鑒。

檢查的發(fā)起

1938年聯(lián)邦法典第21冊食品和藥品法案（21CFR）以及1976年醫(yī)療器械修正案，賦予了美國FDA監(jiān)督檢查醫(yī)療器械的權(quán)力；外國制造商也要接受檢查，否則產(chǎn)品會被FDA不批準(zhǔn)或拒絕進(jìn)口。FDA在美國國內(nèi)的檢查，檢查員會突然出現(xiàn)在現(xiàn)場執(zhí)行突擊檢查，而境外檢查通常會事先通知。1975年，FDA發(fā)起了次境外醫(yī)療器械檢查。

FDA對醫(yī)療器械的檢查主要分為三類：一是上市前檢查(Pre-approval Inspection)，作為醫(yī)療器械上市前審評的一部分，這主要針對的是三類醫(yī)療器械；二是上市后檢查（Post-market Inspection），是對上市后的醫(yī)療器械進(jìn)行定期合規(guī)性檢查；三是有因檢查（For-cause Inspection），即基于投訴、召回或不良事件臨時(shí)決定開展的專門檢查。

檢查的進(jìn)行

FDA檢査的目的，是確保在美國上市的醫(yī)療器械符合21CFR要求的有效性和安全性。2012 年開始實(shí)施的FDA 安全與創(chuàng)新法案廢除了過去要求FDA每兩年檢查一次生產(chǎn)場地的規(guī)定，要求基于場地的合規(guī)歷史、召回情況、所生產(chǎn)醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)、場地的檢查歷史、是否由外國監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查過等風(fēng)險(xiǎn)因素來考慮檢查頻率。

現(xiàn)場檢查時(shí)，FDA檢查員重視符合性——“說你所做，做你所說”，沒有證據(jù)證明所做或所說時(shí)，“一切只是一個(gè)美好的故事（it’s just a nice story）”。檢查結(jié)束時(shí)，檢查員會做一個(gè)總結(jié)，列舉企業(yè)質(zhì)量管理體系與21CFR不符合的地方，并指出有哪幾條觀察項(xiàng)（observation）會被寫進(jìn)現(xiàn)場觀察報(bào)告（FDA483）之中。檢查員無權(quán)告知企業(yè)是否通過檢查，但在檢查期間會向企業(yè)明確表示觀察項(xiàng)的重要性和不采取應(yīng)對措施的后果。檢查結(jié)果由FDA進(jìn)一步評估終決定。值得注意的是，觀察項(xiàng)不是建議項(xiàng)（suggestion/opportunity for improvement）或輕微不合格項(xiàng)（minor nonconformity），檢查員出具FDA483時(shí)，一般都是企業(yè)存在嚴(yán)重不合格項(xiàng)。所謂“零483”，也不是企業(yè)真的不存在缺陷，而是檢查員沒有發(fā)現(xiàn)可以寫進(jìn)FDA483的觀察項(xiàng)，但這意味著企業(yè)已順利通過現(xiàn)場檢查。

為了統(tǒng)一檢查員出具觀察項(xiàng)的尺度，FDA對如何撰寫FDA483提出了明確原則：所有觀察項(xiàng)都是嚴(yán)重（significant）的，并且與被檢查產(chǎn)品質(zhì)量控制密切相關(guān)；存疑的嚴(yán)重觀察項(xiàng)，不建議寫入FDA483，應(yīng)當(dāng)與企業(yè)管理層充分討論，告知其不正當(dāng)?shù)男袨榭赡軙?dǎo)致的違法結(jié)果，這種討論細(xì)節(jié)可以寫進(jìn)現(xiàn)場檢查報(bào)告（EIR）；每一個(gè)觀察項(xiàng)必須都是清晰、具體、嚴(yán)重和不能重復(fù)的；嚴(yán)重的觀察項(xiàng)應(yīng)該寫在前面。

檢查的后續(xù)處理

FDA在完成現(xiàn)場檢查時(shí)，一般會對企業(yè)出具三種文件，以顯示對檢查結(jié)果的判定和后續(xù)處理。

一是FDA483，也稱現(xiàn)場觀察報(bào)告（Inspectional Observation）， 它是FDA 檢查員對醫(yī)療器械企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現(xiàn)場檢查過程中所發(fā)現(xiàn)不符合21CFR的總結(jié)清單。因?yàn)樵搱?bào)告在FDA所有正式表格中的編號是483，所以簡稱FDA483。企業(yè)必須對FDA483中提及的缺陷逐一進(jìn)行分析，制訂詳細(xì)的預(yù)防和糾正措施并進(jìn)行充分整改，同時(shí)回復(fù)給FDA。值得注意的是，企業(yè)回復(fù)內(nèi)容的質(zhì)量將直接影響FDA對檢查結(jié)果的判定，回復(fù)不充分有可能直接導(dǎo)致FDA查封企業(yè)，扣押、召回相關(guān)產(chǎn)品，甚至簽發(fā)警告信。

FDA483一般是不公開的，僅企業(yè)自己會收到；只有當(dāng)FDA認(rèn)為有必要或者有其他企業(yè)向FDA要求公開的情況下，FDA才會予以公開。

二是EIR，即企業(yè)檢查報(bào)告（Establishment Inspection Report），它是由FDA檢查員撰寫的現(xiàn)場檢查總結(jié)報(bào)告，內(nèi)容包括企業(yè)及產(chǎn)品基本介紹、參與檢查相關(guān)人員及職責(zé)信息、檢查內(nèi)容以及檢查結(jié)論等。若檢查員沒有開出觀察項(xiàng)，則會在EIR檢查結(jié)論中說明沒有開出FDA483；若有則會在檢查結(jié)論中說明，并將FDA483作為附件附在EIR報(bào)告后。檢查員在收到企業(yè)對FDA483的回復(fù)后，會將該回復(fù)以及EIR一并交給FDA相關(guān)部門及負(fù)責(zé)人審核，由該部門負(fù)責(zé)人終審核形成一封告知函發(fā)給企業(yè)負(fù)責(zé)人，以正式通知企業(yè)檢查結(jié)果。此函由監(jiān)管部門主管簽字，EIR報(bào)告由檢查員簽字，現(xiàn)場檢查結(jié)果也可在FDA官網(wǎng)上查詢。需要注意的是，EIR報(bào)告雖然不會對檢查形成終結(jié)論，但由于其會非?？陀^地說明現(xiàn)場檢查的一切情況、存在問題、企業(yè)態(tài)度以及企業(yè)整改措施，并對企業(yè)是否通過檢查提出個(gè)人建議，因此EIR對FDA做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)企業(yè)通過檢查的決定具有關(guān)鍵性影響。在EIR報(bào)告中可能出現(xiàn)的審核建議包括：檢查期未發(fā)現(xiàn)違規(guī)，不需采取措施（NAI）；檢查期發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為，但不需官方采取行動，公司所有行為都基于自愿（VAI）；檢查期發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為，需要采取官方行動（OAI），例如警告信。2018年FDA發(fā)布的49項(xiàng)對中國醫(yī)療器械企業(yè)的檢查結(jié)果中，NAI有34項(xiàng)、VAI有13項(xiàng)、OAI有2項(xiàng)。

同FDA483類似，EIR一般也是不公開的，只有企業(yè)自己會收到；作為《信息自由法案》的一部分，其他企業(yè)也可以申請查看EIR。但經(jīng)驗(yàn)顯示，申請查看企業(yè)的EIR要花費(fèi)相當(dāng)長時(shí)間。

三是Warning Letter，即警告信，是FDA通過信件通知企業(yè)在檢查或調(diào)查中有違法違規(guī)的事實(shí)。如果檢查中發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重缺陷，且對FDA483的回復(fù)被認(rèn)為是不充分的，則FDA會簽發(fā)警告信。此時(shí)，FDA483表格、書面EIR報(bào)告、檢查過程中在企業(yè)收集的所有證據(jù)和文件記錄，以及由企業(yè)做出的所有回復(fù)，一起構(gòu)成了發(fā)布警告信的證據(jù)鏈。如果收到FDA發(fā)出的警告信，意味著問題很嚴(yán)重，對進(jìn)口產(chǎn)品多數(shù)情況下會先禁止通關(guān)（import alert）。此時(shí)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對警告信進(jìn)行答復(fù)，詳細(xì)解釋如何更正錯(cuò)誤，避免問題再次出現(xiàn)。一旦FDA完成了企業(yè)對警告信回復(fù)的糾正措施的評估，還可能會簽發(fā)一封警告信關(guān)閉函；如果警告信中包括的違規(guī)行為是無法糾正的，則不會簽發(fā)關(guān)閉函。

與FDA483和EIR不同，警告信會完全公開在FDA網(wǎng)站上。（作者單位：上海市藥品監(jiān)管局）