提前中止？PD-1/IDO1組合療法III期臨床試驗遭遇滑鐵盧

2018年4月6日，Merck和Incyte聯合發(fā)表聲明遺憾地表示，其合作開展的PD-1/IDO1組合療法，即Keytruda/Epacadostat，治療不可切除或轉移性黑色素瘤的III期臨床試驗未能達到主要終點，在eDMC的建議下這項臨床試驗被提前停止。有人不禁開始質疑IDO1抑制劑在腫瘤治療中的地位，當天不僅Incyte的股價下滑23%，作為Incyte競爭對手Newli[x]nk的股價更下大跌44%，但Incyte表示將會從失敗中吸取經驗繼續(xù)進行IDO腫瘤療法的研究。

近年來免疫療法特別是PD-(L)1療法給腫瘤治療帶來了希望，各大藥企不僅極力發(fā)展自身的免疫療法，還將組合療法看作一個重要的陣地。目前正在進行的PD-(L)1臨床組合療法研究中，參與聯用的主要包括其他腫瘤免疫療法、CAR-T產品、化療藥物、小分子抑制劑、癌癥疫苗等，然而近日備受關注的PD-1/IDO組合療法臨床試驗中傳出令人沮喪的消息。

2018年4月6日，Merck和Incyte Corporation聯合公布其組合療法，Merck的PD-1藥物Keytruda與Incyte的吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)抑制劑Epacadostat聯用，治療不可切除或轉移性黑色素瘤的III期臨床試驗結果，雖然其安全性數據與前期的臨床研究保持一致，但這項III期臨床研究未能達到雙重主要終點的任何一個。與Keytruda單一療法相比，Keytruda與Epacadostat聯用治療中并沒有提高患者的無進展生存期(首要主要終點)且患者的總生存期(次要主要終點)也沒有達到統(tǒng)計學上的預期結果，在eDMC的建議下Merck和Incyte已經提前中止的正在進行的臨床試驗。

這項名為ECHO-301/KEYNOTE-252的III期臨床試驗是一項隨機、雙盲的、安慰劑對照的，評價Keytruda分別與Epacadostat、安慰劑聯用治療不可切除或轉移性黑色素瘤的研究。經過對PD-L1表達量及BRAF基因突變情況篩選出700名患者參與試驗，這項III期臨床試驗的雙重主要終點為無進展生存期和總生存期，關鍵次要終點包括客觀反應率、安全性和耐藥性。

在此之前人們對IDO抑制劑在腫瘤免疫療法中的應用充滿了期望，2017年9月份的ESMO2017大會上，Incyte曾宣布了Keytruda與Epacadostat的聯合治療晚期黑色素瘤的I/II期臨床研究ECHO-202/KEYNOTE-037的積極結果，所有患者(包括初治和經治患者)的客觀緩解率達到56%、完全緩解率14%、部分緩解41%、疾病穩(wěn)定率16%、疾病控制率71%。如果按照ECHO-202/KEYNOTE-037的臨床數據發(fā)展，Keytruda與Epacadostat聯合治療晚期黑色素瘤的潛在能力將超過BMS的PD-L藥物Opdivo和CTLA4藥物Yervoy，然而備受關注的III期臨床試驗ECHO-301/KEYNOTE-252卻慘遭滑鐵盧!

這次失敗的III期臨床試驗加重了人們對IDO抑制劑的質疑，試驗結果公布當天Incyte的股價當即下滑23%，同時也令完全依靠IDO研發(fā)的Newli[x]nk大跌44%。使得Newli[x]nk不得不在當日發(fā)表聲明進行救場，講到其IDO抑制劑Indoximod具有不同的作用機制從而對患者具有臨床上的改善，同時還表示已經有數據顯示Indoximod具有使患者受益的潛力，這些臨床數據會在即將開展的AACR會議上進行公布，希望人們不要對IDO領域失去信心。

臨床試驗并不會總是按照預定的方向前進。ECHO-301/KEYNOTE-252是首例IDO抑制劑的關鍵臨床研究結果，但此前也是臨床研究失敗的案例，如由于在腦癌臨床I期中未能見效而被Pfizer放棄的IDO抑制劑，同樣因為在乳腺癌臨床II期研究中沒有達到研究終點而被Roche/Genentech放棄的IDO抑制劑GDC-0919。不得不說的是人們對于IDO抑制劑的作用機制還不是很明確，目前著手進行機制研究的學者認為，IDO1可以避免免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的檢測，那么通過關閉IDO1通路可以增強免疫細胞對腫瘤細胞的應答率。

Merck和Incyte表示正在與審查人員合作對其他參與試驗的患者進行妥善的安置，同時也會盡快的進行數據收集與分析。Merck的VP Roy Baynes在聲明中說到，“我們期待在即將進行的醫(yī)療會議中與各個科學團隊分享ECHO-301/KEYNOTE-252全面與綜合的數據分析結果?！?/span>Incyte的CMO Steven Stein認為失敗是通向成功的墊腳石，“所有的ECHO-301/KEYNOTE-252數據將會幫助我們理解IDO抑制劑在與PD-1藥物聯用中的角色，還可能會拓寬Epacadostat的項目進展。我們還將繼續(xù)致力于腫瘤療法的改進以及IDO1抑制劑作用機制的探討，同時也會開發(fā)新型機制以改善患者的生活狀況?！?/span>

ECHO-301/KEYNOTE-252臨床試驗的中止只能說是一時的失敗，其不僅會加深人們對IDO抑制劑作用機制的理解，而且就目前已經開展或即將開展的IDO臨床試驗也是可以借鑒的案例以對試驗設計進行微調，相信會有很多學者期待即將到來的來自Merck和Incyte的數據分享。