國內(nèi)PD-(L)1單抗研發(fā)全景，恒瑞、信達(dá)率先上市之爭遭遇阻礙

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3月27日，朋友圈傳出“信迪單抗被勸退”的消息，引起一時(shí)嘩然。而在今年2月14日，恒瑞醫(yī)藥公告稱，經(jīng)與Incyte協(xié)商，雙方簽訂了終止合作開發(fā)PD-1單克隆抗體SHR-1210的協(xié)議。兩大國內(nèi)研發(fā)藥企在PD-(L)1單抗領(lǐng)域研發(fā)之路并非一片坦途，國產(chǎn)PD-(L)1單抗率先上市之爭仍在繼續(xù)。

350億龐大市場，引得諸多企業(yè)紛紛布局

腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1抑制劑自問世以來就受到藥物研發(fā)者熱切關(guān)注。PD-1/PD-L1抑制劑2017年的全球市場份額已超過100億美元，并且到2025年將以23.4%的復(fù)合年增長率增長，預(yù)計(jì)峰值能達(dá)到350億美元，龐大的市場引發(fā)了國內(nèi)外大小企業(yè)激烈的爭奪戰(zhàn)。

目前全球已經(jīng)上市五款PD-(L)1單抗，正處于處于百時(shí)美施貴寶一路領(lǐng)先，默沙東緊追不舍，醫(yī)藥巨頭羅氏、默克和阿斯利康陸續(xù)進(jìn)入廝殺的局面。百時(shí)美施貴寶、默沙東的兩大重磅PD-1單抗之間差距越發(fā)縮小，預(yù)計(jì)2018年默沙東將實(shí)現(xiàn)反超。百時(shí)美施貴寶Opdivo于2017年11月2日提交了中國上市申請，預(yù)計(jì)今年上半年能夠獲批，面對國內(nèi)龐大的抗腫瘤市場，將進(jìn)一步占得先機(jī)。默沙東Keytruda則于2018年2月11月提交了中國上市申請，極有可能成為第二款在國內(nèi)上市的PD-(L)1單抗，預(yù)計(jì)2018Q3獲批。國內(nèi)企業(yè)雖然稍有落后，但也在緊鑼密鼓的進(jìn)行布局，截止目前，已有超過10家企業(yè)已開展臨床試驗(yàn)，其中君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州處于研發(fā)梯隊(duì)，競爭異常激烈。

23款國產(chǎn)PD-(L)1單抗，熱門領(lǐng)域已初現(xiàn)泡沫

表1：國內(nèi)企業(yè)PD-(L)1單抗研發(fā)現(xiàn)狀一覽

(來源：米內(nèi)網(wǎng)整理，主要統(tǒng)計(jì)國內(nèi)臨床試驗(yàn)情況)

目前共有23款國產(chǎn)PD-(L)1單抗正在緊鑼密鼓的推進(jìn)中，其中君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州便是其中的佼佼者。目前進(jìn)度相對領(lǐng)先的是君實(shí)生物，2018年3月9日，君實(shí)生物宣布JS001的新藥上市申請獲CDE正式受理，適應(yīng)癥為黑色素瘤。JS001是國內(nèi)企業(yè)獲得CFDA 臨床試驗(yàn)批件的PD-1單抗，目前正與國內(nèi)多家臨床中心開展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余個(gè)適應(yīng)癥 I~III 期臨床試驗(yàn)。信達(dá)生物的信迪單抗注射液(PD-1單抗)上市申請于2017年12月13日獲CDE受理，適應(yīng)癥是霍奇金淋巴瘤，目前該上市申請已被撤回。恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的PD-1單抗產(chǎn)品處于III期試驗(yàn)階段，適應(yīng)癥均為非小細(xì)胞肺癌、食道癌和肝細(xì)胞癌。眾多資本涌入PD-(L)1單抗，能夠從中獲勝的企業(yè)終究是少數(shù)，泡沫已經(jīng)逐漸形成。

光環(huán)與壓力，恒瑞、信達(dá)PD-1研發(fā)之路遭受阻礙

恒瑞SHR-1210，血管瘤副作用成了大阻礙

恒瑞的PD-1單抗SHR-1210，是國內(nèi)早進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)的PD-(L)1單抗，身上籠罩著多重光環(huán)。2015年5月江蘇恒瑞以2500萬美元首付加總額可達(dá)7.7億美元里程金將其PD-1抗體SHR-1210海外(中國大陸、港澳臺以外)權(quán)益出售給美國制藥公司Incyte，成為了一時(shí)佳話。而在今年2月14日，恒瑞醫(yī)藥公告稱，經(jīng)與Incyte協(xié)商，雙方簽訂了終止合作開發(fā)PD-1單克隆抗體SHR-1210的協(xié)議，兩大知名藥企的合作在此暫時(shí)畫上了一個(gè)句號，值得一提的是Incyte在去年10月以9億美元從MacroGenis引進(jìn)了另一款PD-1單抗藥物MGA012所有適應(yīng)癥的全球開發(fā)和商業(yè)權(quán)利，該舉動(dòng)耐人尋味。而自2017年下半年開始便有消息稱“參加了恒瑞PD-1臨床試驗(yàn)的病友，很多都出現(xiàn)血管瘤的癥狀，部分受試者已經(jīng)因此退出試驗(yàn)”。在2017年ASCO(美國臨床腫瘤學(xué)會(huì))上，一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反應(yīng)情況，有79.3%的受試者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤癥狀。廣泛的副作用、合作者的退出，恒瑞醫(yī)藥并未以直接公布正面積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果用以回應(yīng)這些不利消息，一切的疑問均需要時(shí)間去等待后的結(jié)果。

圖1：某受試者血管瘤副作用圖片

(圖片來源：業(yè)內(nèi)知名分析師疑夕微博)

信達(dá)IBI308，被勸退!?其實(shí)是主動(dòng)撤回

2017年12月13日，信達(dá)生物提交的信迪單抗注射液(IBI308)的上市申請(CXSS1700038)獲得CDE承辦受理。這是國產(chǎn)PD-1單抗上市申請，也是繼百時(shí)美施貴寶Opdivo之后第2個(gè)提交中國上市申請的PD-1/PD-L1單抗。當(dāng)時(shí)信達(dá)提交PD-1單抗上市申請的消息也是轟動(dòng)一時(shí)，但也引來了諸多質(zhì)疑。其中質(zhì)疑點(diǎn)之一就在于信迪單抗注射液在臨床試驗(yàn)階段到上市申請階段的“快”，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)MED中國藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0顯示，自2016年1月25日信達(dá)生物提交信迪單抗的臨床申請之后，2016年8月17日該品種獲得臨床批件，項(xiàng)目名稱為IBI308，2017年12月13日，信迪單抗注射液提交上市申請獲得CDE承辦受理。從初的提交臨床試驗(yàn)申請到提交上市申請，這前后共用了1年11個(gè)月零9天，速度可謂是非常的快。信迪單抗報(bào)產(chǎn)的適應(yīng)癥為霍奇金淋巴瘤，對應(yīng)的臨床試驗(yàn)登記號為CTR20170281,該適應(yīng)公開日期為2017年4月17日，登記信息中顯示入組人數(shù)為90人，受試者每三周靜脈注射一次，多治療時(shí)間為24個(gè)月。90名受試者，入組、體檢、準(zhǔn)備……并且完成給藥后6個(gè)月的觀察、統(tǒng)計(jì)、出報(bào)告，并在第7個(gè)月報(bào)產(chǎn)該適應(yīng)癥，信迪單抗的快也讓其遭受不少質(zhì)疑聲(其中“提前揭盲”的質(zhì)疑聲多)。此次的主動(dòng)撤回，是信達(dá)與CDE進(jìn)行過多輪溝通，后做出的決定，將會(huì)在之后補(bǔ)充材料后再進(jìn)行申請，屬于正常程序，而具體需要的時(shí)間很難估算，終結(jié)果讓我們耐心等待。

圖2：信迪單抗注射液在米內(nèi)網(wǎng)MED中國藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0搜索結(jié)果

結(jié)語

自2015年藥審改革以來，許多激勵(lì)新藥研發(fā)的政策落地實(shí)施，眾多資本也涌入諸如PD-(L)1單抗、CAR-T療法等熱門領(lǐng)域。國內(nèi)目前已有接近20家企業(yè)布局了PD-(L)1單抗領(lǐng)域，并在不同瘤種中開展臨床試驗(yàn)。研發(fā)之路道阻且長，走在前列的恒瑞、信達(dá)均不同程度的遭遇一定阻礙，而像百時(shí)美施貴寶、默沙東的兩款重磅PD-1單抗宛如兩座大山一樣橫在國內(nèi)企業(yè)的面前。到底誰會(huì)成為國內(nèi)家PD-(L)1單抗獲批上市的企業(yè)?我們拭目以待。